COLOR2.GIF (68 bytes)
Año XII, vol 10, N°3, diciembre de 2001

Curso de Psicofarmacología Aplicada

Primera entrega

 

Bases farmacológicas del uso de nuevas drogas en el trastorno bipolar

Esteban Toro Martínez1

Introducción

El manejo psicofarmacológico es condición fundamental pero no única en el tratamiento del Trastorno Bipolar (TB). Distintos fármacos han demostrado eficacia tanto para el tratamiento del episodio agudo como para la profilaxis de las recurrencias. Éstos incluyen a los que disminuyen la sintomatología afectiva, a los que previenen el episodio agudo y a los que sin actuar directamente sobre el humor en forma primaria son de utilidad como complementos en distintas circunstancias clínicas a lo largo del curso de la enfermedad(49).

En este artículo se abordarán las bases farmacológicas y la aplicación terapéutica en TB de las nuevas drogas (incluidas las antiepilépticas) que se encuentran en uso con indicación aprobada o en Fase II/III de investigación clínica. Las drogas que se considerarán son: Acido Valproico, Carbamazepina, Lamotrigina, Gabapentin, Topiramato, Oxcarbazepina, Tiagabine, Pramipexole, Tamoxifeno, Acidos Grasos Polinsaturados Omega 3, Inositol, Donepezilo y Ketoconazole.

Anticonvulsivantes

Acido Valproico

Características Farmacológicas Generales

Fue sintetizado por primera vez en 1882 y utilizado como vehículo orgánico de otras drogas(2). En la actualidad la FDA tiene aprobada esta droga para el tratamiento de las Crisis de Ausencia simples y complejas, como  terapia coadyuvante en distintos tipos de crisis que incluyan Ausencias y para el tratamiento de los episodios maníacos del TB (esta última indicación aprobada en 1995)(49). Pero además numerosos estudios han demostrado que es eficaz en otras Epilepsias Primarias Generalizadas, incluyendo las tónico-clónicas y las mioclónicas (consituye droga de elección); los espasmos infantiles; las crisis febriles, las crisis tonico-clónicas secundarias y las crisis complejas(45,49).

El ácido valproico es un ácido carboxilico, disponible en tres preparaciones básicas: divalproato sódico (preparado de cubierta entérica con iguales proporciones de las formas ácida y sódica de la droga), ácido valproico y el valproato sódico(35). Todas las preparaciones al ser administradas por vía oral presentan una rápida absorción, excepto el divalproato cuya absorción es más lenta(27). La biodisponibilidad oral es prácticamente del 100% para todas las preparaciones(35). Todas presentan su pico plasmático a las 2 hs. de la administración excepto el divalproato que lo alcanza en un tiempo estimado de aproximadamente 3-8 hs.(49). El valproato se distribuye rápidamente (liposoluble por excelencia) presentando una alta unión a proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina) del orden del 90%(45). Se metaboliza extensamente en hígado siendo menos del 3% de la droga excretado por la orina o materia fecal(49). La metabolización hepática sigue dos rutas principales que generan metabolitos activos y tóxicos: A) Beta oxidación (mitocondrial): 3-0h-valproato, 3-oxo-valproato y 2-en-valproato (larga vida media y potente antiepiléptico); B) Citocromo P450 (microsomal): 4-en- y 2,4-en- (tóxicos) y un número de metabolitos inactivos que posteriormente se conjugan con el ácido glucurónico(45,49). El valproato es inhibidor enzimático a diferencia de los principales anticonvulsivantes (incluida la carbamazepina) que son inductores(49). La concentración plasmática requerida para la actividad antiepiléptica y antimaníaca se encuentra en el rango comprendido entre 50 a 125 o 150  ìg/mL(4). Se describe un umbral de respuesta a los 50 ìg/mL, a partir del cual la respuesta se hace notoria(4).

Efectos adversos y toxicidad

El valproato es generalmente bien tolerado, siendo su perfil de efectos adversos favorable cuando se lo compara con otros anticonvulsivantes, litio (esto último está en discusión actualmente) y antipsicóticos(5,27,35,49,50). No produce los efectos adversos cognitivos que producen otros anticonvulsivantes o el propio litio(47). De hecho es la droga de elección en los pacientes que presenten trastornos cognitivos con este último(47). Las tasas de abandono de tratamiento por experiencias adversas no superan el 6% comparada contra el 11% de los tratados con litio(35,50). Los efectos adversos más comunes son gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, elevación asintomática de las transaminasas), neurológicos (temblor, sedación y menos frecuentemente ataxia), aumento de apetito, de peso y alopecia(35). Todos estos son dependientes de la dosis(35,45,49). Son efectos menos comunes: coagulopatía, trombocitopenia transitoria y disfunción plaquetaria (también son dosis dependientes)(27). Por último son reacciones por idiosincrasia la hepatitis fulminante (no precedida por elevación de transaminasas y no predecible por hepatograma), la pancreatitis hemorrágica (principalmente en los retrasos mentales) y la agranulocitosis(45). En la actualidad existe un reporte que justifica el uso de esta droga en pacientes alcohólicos bipolares, en dosis moderadas (que no sobrepase los 70 mg/litro) siempre que no estén presentes alteraciones significativas previas de la función hepática(46). Otros efectos adversos serios son la teratogenia (defectos de cierre de tubo neural asociado a la acumulación de radicales libres por depleción de selenio), coma y muerte(49). En 1993 y 1998 se reportaron casos que presentaron un síndrome caracterizado por enfermedad ovárica poliquística, hiperinsulinismo, hiperandrogenismo, obesidad centrípeta y anormalidades lipídicas en pacientes epilépticas medicadas con valproato (se discute aún una clara relación causa efecto)(28,29). Este síndrome se encuentra precedido por alteraciones menstruales, por lo que se recomienda ante la aparición de las mismas, la consulta con el endocrinólogo y ginecólogo(49). De todas maneras existe controversia en cuanto a la relación que presenta con la droga, existiendo la idea que es más una consecuencia de la obesidad y de la epilepsia (resistencia a la insulina y secreción pulsátil de LH)(54,55). Finalmente, cabe destacar que a diferencia de la carbamazepina es raro que produzca efectos tiroideos, dermatológicos, cardíacos o alérgicos.

Interacciones farmacocinéticas

Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas presentará competencia con aquellas drogas que también posean una alta fracción unida produciéndose la competencia por la fijación a los sitios con el concomitante desplazamiento y aumento de la fracción libre (ejemplo: aspirina)(35).

Siendo un inhibidor de los procesos oxidativos incrementará la concentración de los antidepresivos tricíclicos, difenilhidantoína, lamotrigina y fenobarbital (hasta un 68%)(49). Además aumentará la concentración plasmática del 10,11 epoxido (metabolito de la carbamazepina). Por otra parte, su concentración plasmática puede ser disminuida por la carbamazepina y otras drogas inductoras(49).

Interacciones farmacodinámicas

Con otros sedativos se potencia dicho efecto. Esto ocurre cuando se lo administra con antipsicóticos (en casos excepcionales se ha descripto delirium) o con litio(45).

Eficacia

En estudios abiertos y controlados contra placebo, haloperidol y litio ha demostrado eficacia similar al litio en el tratamiento del episodio maníaco agudo pero con un espectro clínico más amplio que incluye a cicladores rápidos y mixtos; una menor tasa de discontinuación, un comienzo más rápido de su acción (1 a 4 días) y un perfil más benigno de efectos adversos (esto último está actualmente en discusión)(5,9,11,15,35,36,41,49,50). Puede utilizarse en dosis de carga (20 mg/kg/peso), obteniéndose el máximo efecto en tres días(32). En la actualidad se considera que el valproato presenta una capacidad profiláctica sobre las recurrencias afectivas comparables a la del litio, reduciendo la intensidad y frecuencia de los episodios depresivos y maníacos/hipomaníacos en bipolares I y II, en cicladores rápidos y en estados mixtos(15,35,49). Sin embargo, se describe una mayor eficacia profiláctica sobre los episodios maníacos y mixtos que sobre los depresivos(11,15,21). Se describen como predictores de respuesta al valproato la ciclación rápida, los estados mixtos, la manía secundaria a enfermedad médica o neurológica (preferentemente con alteraciones del EEG no paroximales y antecedentes de traumatismos de cráneo cerrados)(49). Sin embargo, al demostrar similar eficacia al litio para los casos clásicos, se discute la validez de los predictores clínicos precisos(49).

Inicio con valproato

Previo al inicio del tratamiento se hará una historia clínica completa prestando especial énfasis a los antecedentes hepáticos, hematológicos y de sangrados. El paciente deberá ser advertido sobre la pérdida de cabello, la ganancia de peso, los efectos teratogénicos; deberá ser educado sobre los síntomas inminentes de falla hepática y de disfunción hemática. Las funciones hemáticas y hepáticas deberán ser controladas antes del inicio y luego del mismo con una frecuencia mensual hasta el sexto mes(27). Luego de esto se podrán controlar cada 6 o 12 meses(27). Una vez que el paciente se encuentre estabilizado podrá utilizarse una única dosis nocturna para mayor comodidad del mismo(45).

Carbamazepina

Características farmacológicas generales

La carbamazepina fue sintetizada y estudiada como droga antiepiléptica entre los años 1950s y 1960s. Por entonces se describieron sus efectos antiepilépticos, psicotrópicos en epilépticos y antineurálgicos en síndromes paroximales(49). Como antiepiléptico demostró eficacia en las Epilepsias parciales simples y complejas, en las generalizadas tónico-clónicas, y en los patrones mixtos(49). No es eficaz para el tratamiento de las crisis de ausencia(49). La FDA la aprobó como antiepiléptico para adultos en 1974, para niños mayores de 6 años en 1978, y en 1987 como antiepiléptico sin restricciones según la edad(45). Los primeros reportes como drogas eficaces en los bipolares proceden de la literatura japonesa de 1971(27). No existe aprobación actual de FDA para los TB pero existe un grueso cuerpo de literatura que avala su uso, aunque con limitaciones.

Estructuralmente se trata de un derivado iminostilbeno de estructura similar a la imipramina(45).

Administrada por vía oral presenta una absorción lenta, errática e imprevisible(49). La concentración plasmática pico se alcanza en 4-8 hs. luego de su ingesta(27). La biodisponibilidad oral puede alcanzar el 85%(45). Los preparados de liberación prolongada producen concentraciones plasmáticas más estables(45). Presenta una distribución rápida con una unión a proteínas plasmáticas del 80% incluida la albúmina(27). Se biotransforma en forma completa a través del sistema del citocromo P450, produciendo metabolitos activos, mucho de los cuales presentan actividad antiepiléptica(45). El principal metabolito es el 10,11 epoxido, que representa el 50% de la concentración plasmática de la carbamazepina y posee actividad antiepiléptica y neurotóxica(45). La carbamazepina se inactiva por hidroxilación y conjugación con glucurónico(49). La vida media de la carbamazepina se encuentra en el rango de 18-55 hs., pero con la administración repetida se reduce a 20 hs. aproximadamente(27). Este fenómeno se estabiliza luego de 3 a 5 semanas(27). Se deben realizar estudios basales de la función hepática y hemática repitiéndose cada dos semanas los primeros dos meses y luego cada tres meses(49).

Efectos adversos y toxicidad

Presenta un perfil favorable en comparación al litio. No presenta el deterioro de memoria que éste presenta o los trastornos cognitivos de los barbitúricos o la fenitoína(49). Tampoco presenta aumento de peso, temblor o pérdida de cabello como lo hace el valproato(45). Sin embargo el 50% de los pacientes experimentan efectos adversos(45). Los más frecuentes son neurológicos como la diplopía, visión borrosa, fatigabilidad, nausea, vértigo, nistagmus, y ataxia(27). Estos son dosis dependientes y se contrarrestan reduciendo la dosis o efectuando la titulación de la misma en forma más lenta(27). Se describen como efectos menos frecuentes la leucopenia transitoria (10% de los epilépticos, 2.1% de los afectivos mayores), trombocitopenia transitoria, rash cutáneos (12% de los casos), hiponatremia e hipoosmolaridad, elevación asintomática de transaminasas ( hasta el 15% comparado con el 44% del valproato), leves polineuropatías periféricas y movimientos involuntarios(45). La leucopenia transitoria no se asocia con aplasia medular o agranulocitosis, ni tampoco con infecciones(49). La leucopenia transitoria, la trombocitopenia transitoria y el aumento de las transaminasas se resuelven con la reducción de la dosis y/o con discontinuación(49). En el caso del rash se sugiere discontinuar(26). La hiponatremia es más frecuente en ancianos y en aquellos que presenten niveles plasmásticos bajos de sodio al inicio(45). Por lo tanto, la aparición de nuevos síntomas mentales, como confusión, en el curso del tratamiento obligan a efectuar un ionograma(27). Este efecto constituye una indicación de discontinuación(49). Los efectos más serios son por idiosincrasia. Estos no se encuentran relacionados con la dosis, no son predecibles por estudios de laboratorio, y no guardan relación con la leucopenia, la trombocitopenia y la elevación de las transaminasas(49). Se describen discrasias sanguíneas (anemia aplásicas, agranulocitosis), falla hepática, dermatitits exfoliativa y pancreatitis(49). La mayoría ocurre dentro de los primeros 3 a 6 meses de tratamiento(49). Se debe educar a los pacientes sobre la presencia de síntomas hepáticos, dermatológicos o sanguíneos y sobre la necesidad de comunicarlos. Más raros son trastornos de conducción (incluyendo bradicardia o Stokes-Adams), síntomas psiquiátricos (manía o psicosis) y fallas renales (extremadamente raro)(27). Los efectos teratogénicos se encuentran asociados a defectos en el cierre del tubo neural(49). La frecuencia de los mismos se reduce con la administración simultánea de folatos idealmente desde la concepción  misma(49). Los signos tempranos de toxicidad son: vértigo, ataxia, sedación y diplopía(27). La intoxicación aguda puede presentarse con hiperirritabilidad, estupor y coma. Los síntomas de sobredosis más frecuentemente reportados son nistagmus, oftalmoplegías, extrapiramidalismos, signos cerebelosos, deterioro del nivel conciencia, convulsiones y depresión respiratoria(27). Por su parecido estructural con la imipramina pueden presentarse arritmias cardíacas(49). También se reportan síntomas gastrointestinales y anticolinérgicos(45). La sobredosis puede ser fatal (dosis de 4 a 60 gr). Debido a su absorción lenta y errática los niveles tóxicos alcanzan su pico entre el tercer y cuarto día(49).

Interacciones

Son principalmente farmacocinéticas. Por ser inductor enzimático disminuye la concentración de drogas como haloperidol, antidepresivos tricíclicos, teofilina y corticoides utilizados en el asma, warfarina, dicumarol, valproato, benzodiazepinas, clozapina, olanzapina y anticonceptivos orales(45). Con relación a esta última interacción puede producir fracaso en la anticoncepción. Puesto que presenta un metabolismo exclusivamente hepático a través del citocromo P450 3A4,  los inhibidores de dicho sistema incrementarán sus niveles en plasma(49). Estas medicaciones son acetazolamida, bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem pero no la nifedipina, nimodipina y isradipina), danazol, dextropropoxifeno, propoxifeno, eritromicina y congéneres, isoniazida, fluoxetina,  fluvoxamina y ketoconazol(49).

El valproato es un inhibidor de la epoxido hidrolasa que cataliza la trasformación del 10,11 epoxido a un metabolito diol inactivo, por lo cuál aumenta su concentración plasmática(45). Además desplaza a la propia carbamazepina de sus sitios de fijación incrementando también sus niveles séricos(45,49). Por último, los inductores enzimáticos pueden producir dos tipos de efectos: 1- disminuir los niveles efectivos de la carbamazepina, 2- aumentar la producción de 10,11 epoxido, elevando su concentración plasmática y facilitando la producción de neurotoxicidad(49). En cuanto a las interacciones farmacodinámicas puede señalarse la potenciación de la sedación(27). Existe un reporte sobre el agravamiento del deterioro de memoria por la combinación con litio(49).

Indicaciones

Aunque no se encuentra formalmente aprobada para el tratamiento de la manía aguda, los expertos recomiendan esta droga como alternativa o como coadyuvante del litio en el tratamiento de pacientes resistentes o intolerantes a este último(49). Los estudios han informado que la carbamazepina es superior a placebo y comparable al litio y a los neurolépticos al corto plazo en el tratamiento de la manía, siendo comparable su tiempo de inicio de acción con el de los neurolépticos (más rápido que el del litio)(16,17,42). Puede presentar sinergismo con otros estabilizantes del ánimo y con otros antimaníacos. La dosis promedio es de 1000 mg/día, reportándose un rango de 200 a 2000 mg/ día(27). Se ha descripto que entre el 50% y el 70% de los pacientes tratados con carbamazepina presenten una respuesta profiláctica comparable a la del litio al cabo de 1 a 2 años de tratamiento(16,17,42). La profilaxis es de mayor relevancia para los episodios maníacos que para los depresivos, aunque se ha descripto que las formas atípicas depresivas (depresiones esquizoafectivas) y los cicladores rápidos representan los grupos que mejor responden(36,49). Finalmente se ha reportado la pérdida de eficacia en la profilaxis en un 50% de los pacientes respondedores entre el segundo y el tercer año de tratamiento, lo cual se ha explicado mediante el modelo de la tolerancia contingente al momento de administración de la droga y también como la consecuencia de la irrupción de la fuerza de la enfermedad subyacente(42). Los expertos la recomiendan como una droga de segunda elección al litio en la manía clásica, de alternativa al valproato en la ciclación rápida, estados mixtos o no respondedores al litio o como coadyuvante de ambas en los casos de respuesta parcial(20,33).

Lamotrigina

Es un antiepiléptico cuya estructura química corresponde al 3,5-diamino-6-2,3-diclorophenyl-1,2,4-triazine con capacidad para bloquear las convulsiones en modelos animales de crisis parciales(49). La FDA la aprobó para el tratamiento de la Epilepsia Parcial como terapia coadyuvante, del Síndrome de Lennox-Gastaut y como monoterapia para epilepsias parciales en adultos(11). Durante su desarrollo se publicaron reportes anecdóticos de pacientes que presentaron mejoría en el ánimo, en el estado de alerta y en la capacidad de interacción social(11). Posteriormente una serie de reportes clínicos sugirió que esta posee un amplio espectro de actividad terapéutica en los cuadros bipolares incluyendo los cicladores  rápidos y los estados mixtos(7,34). Entre los parámetros farmacocinéticos se destacan una adecuada absorción por via oral y una biodisponibilidad casi completa (98%), independientemente de su ingestión con comidas(45). El pico plasmático es alcanzado luego de 2 a 3 horas de su administración(45). La unión a proteínas plasmáticas es del 55% (moderada) y el Volumen aparente de distribución es de 0.9 a 1.3 L/Kg(49). Se biotransforma por conjugación con ácido glucurónico, siendo su metabolito principal el 2-N-conjugado, el cual se excreta por orina(27). También, de modo secundario, en su metabolización participan  reacciones de oxidación y de metilación(11). Su cinética de eliminación es de orden 1 (lineal por la dosis)(11). Su vida media es aproximadamente de 24 hs.(49).

Efectos adversos

Los efectos más frecuentes fueron vértigo, temblor, somnolencia, cefaleas, rash, nauseas e insomnio(7). Un 29% experimentó efectos psiquiátricos vinculados al curso de la enfermedad, siendo el 10.6% de los mismos considerados serios(7). El rash atribuido a la droga estudiada se presento en 14.6% (11 pacientes), debiendo retirarse de estudio a siete de los mismos(7). Seis de estos lo experimentaron en las primeras 8 semanas del estudio(7). Es importante resaltar que en los estudios de pacientes epilépticos el 10% presentó rash, y en los estudios controlados contra placebo el 5%(7). La discontinuación por esta causa se informó en el 3.8% de los casos y la internación en el 0.3 % del total(7). Se ha descripto que el riesgo para desarrollar este efecto es mayor para los medicados con valproato  y para quienes el escalamiento de la dosis fue más rápido que el recomendado(7). Es importante destacar que el Síndrome de Stevens Johnson está reportado en uno de cada mil adultos expuestos a la droga(7). Con respecto a los efectos psiquiátricos cuatro pacientes sufrieron una exacerbación en su manía, requiriendo hospitalización y debiendo ser retirados del estudio un paciente(7). Por otra parte, cuatro pacientes viraron hacia la manía requiriendo internación y dos de ellos fueron retirados del estudio(7). En el análisis individual de estos casos, uno de los que presentaron manía y dos de los cuatro que presentaron viraje eran cicladores rápidos(7). En un estudio controlado contra placebo para evaluar la seguridad y eficacia de dos dosis (200 mg y 50 mg) de lamotrigina comparada con placebo en bipolares I fase depresiva en dispositivo ambulatorio se obtuvieron los siguientes resultados: a) 200 mg de esta droga demostraron eficacia significativa en medidas de depresión, manía, y mejoría clínica global (observados a 21 días); b) 50 mg demostraron buena respuesta comparada contra placebo en varias medidas; c) las respuestas de mejorías clínicas globales fueron del 51%, 41% y 26% para lamotrigina 200 mg/día, 50 mg/día y placebo, respectivamente(8). Los eventos adversos y otros resultados de seguridad fueron similares a lo largo de los grupos, siendo mayor para los tratados con la droga activa la incidencia de cefaleas(8). Por último, la evidencia disponible actual sugiere que carece de efectos teratogénicos, pero se la incluye en la categoría C y no está indicado su uso en el embarazo(49).

Interacciones

El Valproato inhibe el metabolismo de la lamotrigina por una competencia inmediata por el metabolismo de glucuronización(49). Por esto, la vida media de la Lamotrigina aumenta hasta 70 hs, elevando también la concentración del estado de equilibrio(49). La Carbamazepina induce su metabolismo reduciendo gradualmente su vida media a 12 hs. y afectando en la misma dirección la concentración en el estado de equilibrio(49). Es de interés resaltar que no afecta el metabolismo de los anticonceptivos orales(49).

Dosificación

Se recomienda el siguiente esquema de dosificación: Semana 1-2: 25 mg/día. Semana 3-4: 50 mg/día. Luego continuar con incrementos de 50 mg por semana hasta un máximo de 500 mg/día, divididos en dos tomas y durante una titulacion de 13 semanas(49). En el caso de administración sobre régimen de Carbamazepina se comenzará con 50 mg/día y se la elevará gradualmente hasta una dosis de 700 mg/día(49). Mientras que para la administración concomitante con Valproato se comenzará con 25 mg/día durante un mes, continuándose luego con incrementos de 25 mg cada dos semanas alcanzando una dosis máxima de 200 mg/día(49).

Indicaciones

Lamotrigina presenta como potencialidad las propiedades antimaníaca y antidepresiva sin producción de manía iatrogénica con capacidad estabilizadora del ánimo(8,10). El interés en desarrollar una droga con este perfil surge al considerar la poca eficacia del litio en el tratamiento de los cicladores rápidos y de los episodios mixtos(7). En 14 estudios clínicos que incluyeron 207 pacientes con Trastorno Bipolar (66 cicladores rápidos) se observó que presentaba eficacia de moderada a marcada en depresión, hipomanía y estados mixtos(11). En un ensayo abierto prospectivo de 48 semanas de duración, que incluyó pacientes bipolares I y II, siendo utilizada como monoterapia o como régimen adicional (add-on), se obtuvo como resultado que casi el 70% de los pacientes deprimidos exhibieron una marcada-moderada mejoría, que el 81% de los que presentaron hipomanía, manía, o estados mixtos mostraron una marcada respuesta(11). Las ventajas que presenta (eficacia de espectro ampliado, mínimo control de laboratorio, en general efectos adversos tolerables) deberán ser sopesadas con las desventajas (información aún preliminar, interacciones con otras drogas, dosificación lenta, efectos adversos serios y riesgo de síndrome de Stevens-Johnson)(49).

Gabapentin

Es una droga antiepiléptica aprobada como adyuvante en el tratamiento de pacientes con epilepsia parcial refractaria(44). El perfil de la droga está caracterizado por: a) efectos adversos leves (sedación, somnolencia, ataxia, temblor); b) ausencia de interacciones farmacocinéticas (lo cuál permite su administración con litio, ácido valproico y carbamazepina); c) buen efecto ansiolítico; d)  de carga rápida y tolerable; e) rango amplio de dosis(6,24,49). Los efectos adversos descriptos fueron: vértigo, ataxia, nistagmus, cefalea, temblor, diplopía, aumento de peso, disforia e hipomanía, fracaso eyaculatorio y anorgasmia(6). Dos estudios controlados refutaron la evidencia preliminar en estudios abiertos, mostrando menor eficacia que el placebo(24). Un compuesto derivado -pregabalin- se encuentra actualmente en investigación como un agente timoléptico(24).

Topiramato

Es un monosacárido sulfamato substituído que no guarda relación estructural con otros antiepilépticos(3). Su espectro de actividad es amplio siendo aprobado por la FDA (1996) como agente adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en epilepsia refractaria(12,49). También es efectivo en niños con epilepsia de inicio parcial o con Síndrome de Lennox-Gastaut(3). Esta droga comparte con el valproato y la carbamazepina mecanismos putativos de acción(25). Al igual que las dos últimas bloquea los canales de Na+ voltajes dependientes y como el valproato incrementa la concentración del GABA(3,25). Además bloquea los receptores glutamérgicos no NDMA (AMPA/kainato) e inhibe la anhidrasa carbónica (isoenzimas CA II y CA IV)(3,25,49). Sus múltiples mecanismos de acción confluyen en la inhibición de las proteín-quinasas A y C que disminuye la excitabilidad neuronal(25). Es entre 10 a 100 veces menos potente como inhibidor de estas que la acetazolamida(3). Se le postula un mecanismo neuroprotector a nivel de hipocampo comprobado en modelos animales(3). Las características farmacocinéticas más relevantes son: adecuada absorción oral, alta biodisponibilidad oral; baja unión a proteínas plasmáticas (15%); rápido pasaje a través de BHE; ausencia de metabolitos activos; falta de autoinducción; cinética de orden 1, vida media de 21 hs. que permite su administración en 2 tomas o incluso en una y la excreción mayoritaria de la droga inalterada por orina (70%)(3,25,49). Una pequeña proporción de la droga se metaboliza en hígado, siendo sus interacciones farmacocinéticas de escasa relevancia excepto cuando se administran conjuntamente con anticonceptivos orales y digoxina (puede incrementar los requerimientos de los derivados de estradiol y aumenta el clearence de digoxina)(3,25,49). El PDR informa que puede aumentar los niveles de fenitoína, mientras que esta puede disminuir los niveles de topiramato; que la carbamazepina disminuye su concentración plasmática y que con el valproato presentan una disminución recíproca leve(40). Otros reportes informan que puede disminuir la concentración de carbamazepina hasta en un 50%(49). Los efectos adversos más comunes son los relacionados con el SNC: somnolencia, fatiga, dificultades de la concentración, confusión e irritabilidad(3,49). Otros efectos adversos son: anorexia, pérdida de peso, nausea, litiasis renal y parestesias(3,49). La pérdida de peso en promedio alcanza los 5.4 kg, pero está reportado hasta 16.5 kg.(19,49). Algunos autores plantean que debe ser investigada como droga que contrarreste el aumento de peso que pueden provocar otros psicofármacos (valproato, litio, olanzapina, clozapina y antidepresivos)(43). Es por esta razón que se están llevando a cabo estudios multicéntricos que evalúan la eficacia del topiramato comparada contra sibutramina en pacientes con TB. Existe un reporte de abuso de topiramato explotando su potencial anorexígeno en una paciente bipolar comórbido con un trastorno de alimentación(13). La inhibición de la anhidrasa carbónica estaría implicada en la producción de la litiasis renal, por lo que se considera que los pacientes que reciben otras medicaciones (acetazolamida, sulfas, triamtireno); antiácidos; vitamina A, D y C; que padecen problemas paratiroideos y metabólicos (gota) o que consumen en exceso alcalis y productos lácteos se encuentran en riesgo de padecer dicha condición(40,49). Las parestesias constituyen efectos adversos frecuentes que no se encuentran relacionados con la dosis(12,40,49). Los estudios abiertos que utilizaron la droga como terapia coadyuvante mostraron resultados preliminares alentadores en cuanto a la acción antimaníaca y anticíclica, pero no antidepresiva(14,24,37). En el año 2000 se publicó un reporte de caso sobre la capacidad de mantenimiento a 7 meses de la remisión, con recaída luego de la suspensión, e incremento del valor de triglicéridos pero no de colesterol(19). Existen estudios de diseño abierto y de diseño on-off-on que muestran clara acción antimaníaca entre los 22 y 28 días, con evidencia de marcada respuesta farmacológica en medidas estandarizas para el primero y corroborada por el agravamiento en off para el segundo(12,25). De todos los estudios surge que se hace necesaria una titulación lenta, puesto que hay efectos que son dosis dependientes: temblor, nerviosismo, dificultad de atención, confusión y psicosis(12,14,25,37,40,43,49). Si bien el nivel de dosis y la forma de titulación aún no se ha establecido con claridad para el TB, la dosis promedio se encontraría entre los 150 mg/día a 500 mg/día(12,14,25,37,40,43,49). Tomando como referencia los trabajos en epilepsia el rango de dosis se encontraría entre los 200 a 400 mg/día, siendo eficaz con un nivel plasmático por encima de los 10 ìg/ml, y logrado con una titulación lenta de 25 mg/día o 50 mg/día con aumentos de 50 mg cada tres o siete días(12,25,39,49). Puesto que los estudios mencionados presentan como principales limitaciones su diseño no controlado y su escaso número de pacientes, se requieren de estudios controlados en doble-ciego para determinar la eficacia y seguridad del topiramato en el TB. Otros usos propuestos en Psiquiatría son los desordenes de ingesta compulsiva (binge eating) y el trastorno por Estrés Postraumático(49).

Oxcarbacepina

Es un análogo estructural de la carbamazepina (10, 11-dihidro-10-oxcarbamazepina), pero con un perfil farmacocinético diferente(30). No presenta interacciones de relevancia puesto que su metabolización no depende del citocromo P450, que si lo hace su metabolito activo monohidroxiderivado que es inhibidor del CYP 2 C19 (incrementando los niveles de fenobarbital y difenilhidantoína)(31). En nuestro medio existen dos publicaciones que revisan la eficacia de la misma en el TB reportando una respuesta global del 86% en manía, que la hace comparable a la carbamazepina(30,31). Otro reporte le atribuye capacidad inductora del CYP 450 3 A4, con lo cuál puede reducir el metabolismo de otros antiepilépticos y de los anticonceptivos orales(51).

Tiagabine

Es un derivado del ácido nipecótico, que ha sido aprobado recientemente por la FDA como terapia adyuvante en adultos, niños de más de 12 años y ancianos para el tratamiento de crisis parciales. Se postula como mecanismo de acción tentativo la inhibición de la recaptura glial de GABA. Existen reportes anecdóticos sobre su acción en pacientes bipolares(4) y un esquizoafectivo bipolar de mejoría al agregarse sobre un régimen preexistente de psicofármacos. Sin embargo existe un estudio abierto sin resultados alentadores. Es evidente que deberán realizarse estudios bien diseñados para precisar su eficacia, seguridad y espectro de indicación. El ejemplo del Gabapentin debe ser recordado. La dosis tentativa se encontraría entre los 4 a 12 mg/día, y entre sus efectos adversos se destacan: mareos, somnolencia, astenia, nerviosismo y temblor. Su metabolismo se ve aumentado en un 60% por la Carbamazepina y disminuido en un 40% por el ácido Vaproico.

Nuevas estrategias farmacológicas

Agonistas Dopaminérgicos: Pramipexole

La hipodopaminergia se ha asociado con el retardo psicomotor de los estados depresivos. Por lo tanto se ha postulado que fármacos que incremente dicho tono dopaminérgico producirán un efecto antidepresivo. De hecho la inhibición de la recaptura de Dopamina es el mecanismo de acción inicial del Amineptino y del Bupropion. Existe un reporte del uso de Pramipexole (agonista D2/D3) en la depresión bipolar refractaria (dos casos), habiéndose ya diseñado un estudio controlado. Esta droga aprobada para enfermedad de Parkinson, había sido reportada como antidepresivo de similar eficacia que Fluoxetina y como adyuvante de neurolépticos en síntomas negativos. Los efectos adversos descritos a la fecha incluyen hipotensión orthostática, insomnia, fatiga, diskinesias y alucinaciones(24).

Tamoxifeno

Se ha reportado que esta droga tiene capacidad para inhibir la Protein kinasa C, la cual es blanco molecular del Litio y del Ácido Valproico. De esta manera se ha utilizado el Tamoxifeno en dosis de 80 mg/día, en dosis divididas, en manía aguda obteniéndose mejoría en la sintomatología y en la severidad de la misma. También se ha hipotetizado que el bloqueo de los receptores estrogénicos cumple un papel de relevancia como mecanismo de acción, aunque la mejoría ha sido evidente en hombres y mujeres(24).

Acidos grasos poli-insaturados Omega 3

Se ha reportado que grandes cantidades de dichos ácidos grasos en la dieta produce una down regulación de las vías de transducción asociadas con el inositol trifosfato. En un estudio controlado contra aceite oliva en 30 pacientes, se obtuvo una respuesta satisfactoria con una mayor duración de la remisión para aquéllos que recibieron el Omega 3 (9.6g/d)(24).

Inositol

Por su rol en el sistema de segundos mensajeros fosfatidil inositol, se ha postulado que podría presentar acciones antidepresiva. Existe un estudio piloto doble ciego a cuatro semanas, donde 12 gr/día de inositol fueron superiores al placebo (4 bipolares y 9 unipolares). Se requieren futuras investigaciones y sistematizadas para precisar su eficacia y lugar en el tratamiento del trastorno(24).

Donepezilo

En un estudio abierto, de 6 semanas, en dosis de 5 a 10mg/día obtuvo una respuesta favorable en el 55% de pacientes maníacos y mixtos. No hay estudios controlados(24).

Ketoconazole

Por su capacidad para disminuir los niveles de cortisol, se ha postulado su eficacia en desordenes depresivos mayores. La literatura actual es controvertida. En una serie de casos(3) de depresión bipolar, dosis de al menos 400 mg/día demostraron respuestas favorables. Esta evidencia es preliminar y requiere estudios doble ciego(53).

Bibliografía

1.- APA (1995). DSM-IV, Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Masson, Barcelona.

2.- Bloom, F., Kuppfer, D. (1995). Psychopharmacology. The fourth generation of progress. 4° Edition. Raven Press, New York.

3.- Bourgeois, F.D. (2000): Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Topiramate. J Child Neurol, 15:s27-s30.

4.- Bowden, Ch., Janicak, Ph., Orsulak, P. et al. (1996). Relation of serum valproate concentration to response in mania. Am J Psychiatry 153:765-770.

5.- Bowden, C.H., Andrew, M., Swann, A. et al (1994). Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of manía. JAMA 271:918-924.

6.- Cabras, P., Hardoy, J., Hardoy, C. et al. (1999). Clinical experience with gabapentin in patients with bipolar or schizoaffective disorder: results of an open-label study. J Clin Psychiatry 60:245-248.

7.- Calabrese, J., Bowden, Ch., McElroy, S. et al. (1999). Spectrum of activity of lamotrigine in treatment-refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry 156: 1019-1023.

8.- Calabrese, J., Bowden Ch., Sachs, G., et al. (1999). A double blind placebo-controlled study of Lamotrigine Monotherapy in outpatients with bipolar I depresión. J Clin Psychiatry; 60:79-88.

9.- Calabrese, J., Delucchi, G. (1990). Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-clycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 147:431-434.

10.- Calabrese, J., Fatemi, S., Woyshville, M. (1996). Antidepressant effects of lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder.(letter) Am J Psychiatry 153: 1236.

11.- Calabrese, J., Frye (2000). American Psychiatric Association 153 rd annual meeting, Anticonvulsants in bipolar disorders. Course 97. Outlines.

12.- Calabrese, J.R., Keck, P., McElroy, S., Shelton (2001): A Pilot study of topiramate as monotherapy in the treatment of acute mania. J Clin Psychopharmacology, 21(3):340-342.

13.- Colomb, F., Vieta, E., Benabarre, A., Martínez, A., Reinares, M., Corbella, B., Gastó, C. (2001): Topiramate abuse in bipolar patient with an eating disorder (2001). J Clin Psychiatry 62(6):475-476.

14.- Chengappa, K., Rathmore, D., Levine, J. et al. (1999): Topiramate as add-on treatment for patients with bipolar mania. Bipolar Disorders 1:42-53.

15.- Denicoff, K., Earlian, E., Smith-Jackson et al. (1997). Valproate prophylaxis in a prospective clinical trial of refractory bipolar disorder. Am J Psychiatry 154:1456-1458.

16.- Denicoff, K., Smith-Jackson, E., Disney, E. et al. (1997). Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 58:470-478.

17.- Dislaver, S., Swann, S., Chen, Y. et al. (1996). Treatment of bipolar depression with carbamazepine: results of an open study. Biol Psychaitry 40:935-937.

19.- Erfurth, A., Kuhn, A. (2000): Topiramate monotherapy in the maintenance treatment of Bipolar I Disorder: Effects on Mood, Weight and Serum Lipids. Neuropsychobiology 42(suppl 1):50-51.

20.- Frances, A., Docherty, J., Kahn, D. (1996). The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Bipolar Disorder. J Clin Psychiatry; 57 (suppl 12ª).

21.- Freeman, M., Stoll, A. (1998). Mood stabilizer combinations: a review of safety and efficacy. Am J Psychiatry 155:12-21.

22.- Goldberg. J,, Harrow. M,, Grossman. L. (1995). Course and outcome in bipolar affective disorder: a longitudinal follow-up study. Am J Psychiatry 152: 379-384.

23.- Goldberg, J., Harrow. M., Grossman, L. (1995). Recurrent affective syndrome in bipolar and unipolar mood disorders at follow-up. Br J of Psychiatry 166:382-385.

24.- Goldber, J. (2000). Treatment of Bipolar Disorder. Psychiatryic Clinics of North America. Annual of drug therapy 115-149.

25.- Grunze, H.C., Normann, C., Langosch, J., Schaefer, M., Benedikt, A. et al (2001): Antimanic efficacy of Topiramate in 11 patients in an open trial with an on-off-on design. J Clin Psychiatry 62:464-468.

26.- Herbert, A., Ralston, J. (2001): Cutaneous Reactions to Anticonvulsant Medications. J Clin Psychiatry 62(suppl 14): 22-26.

27.- Hyman, S., Arana, G., Rosenbaum. (1995). Handbook of Psychiatric drug therapy. 3° Edition. Little, Brown and company, New York.

28.- Isojarvi, J., Rattya, J. et al. (1998). Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilepsia. Ann Neurol; 43:446-451.

29.- Isojarvi, J., Laatikainen, T., (1993). Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med, 329:1383-1388.

30.- Jufe, G. (2001): Actualización del tratamiento farmacológico del Trastorno Bipolar. Vertex Rev. Arg. de Psiquiatría, XII:33-42.

31.- Jufe, G. (2001): Psicofarmacología Práctica, Estabilizadores del Animo. 1° Edición. Polemos. Buenos Aires. Argentina.

32.- Keck, P., McElroy, S., Tugrul, K. et al. (1993). Valproate oral loading in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 54:305-308.

33.- Keller, M., Philip, W., Coryell, W. et al. (1986). Differencial outcome of pure manic, mixed/cycling, and pure depressive episodes in patients with bipolar illness. JAMA 255:3138-3142.

34.- Labbate, L., Rubey, R. (1997). Lamotrigine for treatment-refractory bipolar disorder. (letter) Am J Psychiatry 154:1317.

34.- McElroy, A., Keck, P., Pope, H. el al. (1989). Valproate in psychiatry disorders: literature review and clinical guidelines. J Clin Psychiatry 50:3(suppl) 23-29.

35.- McElroy, S., Keck, P., Pope et al. (1992). Valproate in the treatment of bipolar disorder: literature review and clinical guidelines. J Clin Psychopharmacology 12:42s-52s.

36.- McElroy, S., Keck, P., Pope, H. et al. (1992). Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixed mania or hypomania. Am J Psychiatry 149:1633-1644.

37.- McElroy, S.L., Suppes, T., Keck, P.E. Jr., et al. (2000): Open-label adjunctive topiramate in the treatment of bipolar disorder. Biol Psychiatry 47(12):1025-1033.

38.- Montgomery, S. (2001): ECNP Consensus Meeting March 2000 Nice Guidelines for investigating efficacy in Bipolar Disorder. European Neuropsychopharmacology 11: 79-88.

39.- Pecuch, P., Erfurth, A. (2001): Topiramato in the treatment of Acute Manía. J Clin Psychopharmacology 21(2):243-244.

40.- Physician’s Desk Reference (2000). Montvale, NJ: Medical Economics Company Inc.

41.- Pope. H,, McElroy. S,, Keck. P, et al, (1991). Valproate in the treatment of Acute Mania. Arch Gen Psychiatry 48:62-68.

42.- Post, R., Leverich, G., Rosof, A. et al. (1990). Carbamazepine prophylaxis in refractory affective disorders: a focus on long-term follow-up. J Clin Psychopharmacology 10:318-327.

43.- Post, R.M., Leverich, G.S., Altshuler, L. et al. (2000): A five-year prospectus of the Stanley Foundation Bipolar Network (SFBN). Disponible en www.bipolarnetwork.org/.

44.- Schaffer, Ch., Schaffer, L. (1997). Gabapentin in the treatment of bipolar disorder.(letter) Am J Psychiatry 154:291.

45.- Schatzberg, A., Nemeroff, Ch. (1998). Textbook of Psychopharmacology, 2° Edition. American Psychiatric Press,Washington, DC.

46.- Sonne, S, Brady K (1999). Valproate for alcoholics with Bipolar Disorder. Am J Psychiatry 156:1122.

47.- Stoll, A., Locke, C., Vockovic, A. et al. (1996). Lithium-associated cognitive and functional deficits reduced by a switch to divalproex sodium: a case series. J Clin Psychiatry 57:356-359.

48.- Tohen, M., Walternaux, Ch., Tsuang, M. et al. (1990). Outcome in mania. Arch Gen Psychiatry 47:1106-1111.

49.- Toro Martínez, E. (2000): Tratamiento Psiquiátrico del Trastorno Bipolar. Alcmeon, Revista de Clínica Neuropsiquiatrica 9(1): 5-36.

50.- Zarate, C., Tohen, M., Narendran, R. et al. (1999). The adverse effect profile and efficacy of divalproex sodium compared with valproic acid: a pharmacoepidemiology study. J Clin Psychiatry 60:232-236.

51.- Fattore, C., Cipolla, G., Gatti, G. et al: Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in healthy women. Epilepsia 40:783-787,1999.

52.- Cozza, K. et al.: The cytochrome p450 system. American Psychiatric Association. Washington, DC. 2001.

53.- Brown, E.S, Bobadilla, L. et al.: Ketoconazole in bipolar patients with depressive symptoms: a case series and literature review. Bipolar Disorders, 3:23-29.2001.

54.- Soares, J.C. Valproate treatment and the risk of hyperandrogenism and polycystic ovaries. Bipolar Disor, 2:37-41. 2000.

55.- Gracious, B., Wisner, K.: Valproate and the risk of hyperandrogenism. Bipolar Disord, 3:50. 2001.

 Notas al pie:

1 Médico Especialista en Psiquiatría. Coordinador de Programas de Actualización de Psicofarmacología del Departamento de Docencia e Investigación del Hospital José T. Borda. Jefe de Trabajos Prácticos. Cátedra 1 de Farmacología. Facultad de Medicina. UBA. Docente de Farmacoterapéutica. Curso Superior de Psiquiatría. Hospital “José T. Borda”. UBA. Profesor Adjunto de Farmacología Clínica. Master de Neuropsicofarmacología. Instituto Universitario Barceló.

Contáctenos.