Año X - Vol.7 Nro. 4 - Marzo 1999
ALCMEON 28

Sobre la vejez, el corazón y el cerebro
Dr. Augusto Vicario, Dr. Fernando E. Taragano

"Vida honesta y arreglada,/tomar muy pocos remedios,
y tratar por todos los medios/ de no alterarse por nada.
La comida moderada./ Ejercicio y distracción,
no tener nunca aprensión./ Salir al campo algún rato,
poco ruido, mucho trato, continúa ocupación,"

Décima Salernitana; "Cómo llegar a viejo"
"Universidad de Medicina de Padua", siglo XII

Alargar la vida humana ha sido el deseo del hombre a lo largo de su historia. Los relatos bíblicos permiten concluir, que, en los primeros tiempos históricos, cierto número de personas alcanzaron una edad extraordinariamente avanzada. Esta remota y supuesta época áurea, sin guerras ni enfermedades, concibió longevidades como Adán de 930 años, Matusalén 969, o Noé 950, pero ya los últimos libros del antiguo testamento citan una franca disminución de las cifras. (Moisés 120 años)

En el antiguo Imperio Grecorromano, Marco Tulio Cicerón (en su obra "De Senectude") expone sus ideas de la vejez en la voz de Catón, un anciano de 84 años, que rebate las objeciones de dos jóvenes contra la consecución de una edad avanzada. En la edad Media sólo el 12% de la población llegaba a los 62 años, y los comienzos de la Edad Moderna marcan una tendencia favorable en la expectativa de vida que adquiere un ritmo exponencial en la segunda mitad de nuestro siglo, incrementando a 80 años la edad promedio para los países más desarrollados.

En la Argentina, en los últimos treinta años la población mayor de 65 años se incrementó en un 89% mientras que la mayor de 85 años en el 231%.

Para el mundo científico prolongar la vida humana a traído aparejado mantener su salud y ha debido tener presente el principio ético por el cual dicho desafío no sea una conquista en sí misma.

 

Así las cosas, estamos enfrentados a una población añosa en evidente crecimiento, con exigencias propias que no pueden desconocerse y debemos asegurarnos que el alto costo necesario para llegar a viejo se vea compensado con una calidad de vida adecuada.

Las sociedades modernas tecno científicas han contribuido al incremento de la expectativa de vida en los últimos años, y "pari parssu" propiciaron el desarrollo de patologías que fueron denominadas factores de riesgo por los investigadores que iniciaron uno de los estudios epidemiológicos más grandes en la ciudad de Framinghan, Estado de Massachusset, USA, en 1950.

De modo que, la hipertensión arterial (HTA), la hipercolesterolemia y el tabaquismo, entre otros, han incidido negativamente en aumentar la frecuencia de la enfermedad vascular, coronaria y cerebral.

Pero en un abrupto contraste, el estudio de los mecanismos fisiopatológicos que provocan la enfermedad coronaria han sido mucho más estudiados que aquellos que provocan los eventos cerebrovasculares.

No obstante en la actualidad, científicos de la Universidad de Toyama, en Japón, han concluido que los factores de riesgo conocidos para la enfermedad coronaria son, simultáneamente, los mismos que para la enfermedad isquémica cerebral.

Si bien esto es así, existen controversias entre los límites de la enfermedad, su fisiopatología y la expresión clínica, ya que no todos los pacientes con lesiones vasculares cerebrales desarrollan un síndrome neurológico, psiquiátrico o ambos.

Ahora bien, si consideramos que:

a) un tercio de la enfermedad oclusiva cerebrovascular (stroke) en la población mayor de 65 años resulta de patología aterotrombótica, con consecuente daño neuropsiquiátrico y neuropsicológico;

b) que el 64% de la población entre 65 a 74 años presentan hipertensión arterial;

c) que la prevalencia de demencias se incrementa exponencialmente con la edad a partir de los 65 años hasta alcanzar cifras del 40% al 50% después de los 90 años;

d) que en distintas series estudiadas la HTA estuvo presente en el 68% de los pacientes dementes y sólo se presentó en el 23% de los grupos control, nuestro interés adquiere singular importancia, habida cuenta que los mencionados factores de riesgo son "modificables".

 

Cabe entonces preguntarse si los hallazgos tomográficos de focos isquémicos silentes, de atrofia central, cortical, de dilatación ventricular, de leucoaraiosis, o patología de substancia blanca en general, pueden ser elementos predictivos de ansiedad, daño cognitivo, depresión, psicosis o demencia. De modo tal, la enfermedad vascular puede contribuir, coexistir o ser causa de enfermedades psiquiátricas.

Esto pone en claro que el deterioro neuropsiquiátrico de origen vascular es un síndrome, con alto grado de heterogeneidad y se diferencia de la enfermedad de Alzheimer, porque se puede prevenir, identificando tempranamente sus signos y síntomas y realizando tratamientos adecuados.

Como ejemplo citar, que la tasa de mortalidad por enfermedad cerebrovascular ha disminuido en un 40% desde el tratamiento racional y adecuado de la HTA.

El envejecimiento fisiológico, el que ocurre en función del paso del tiempo, indiscutiblemente predispone a la aparición de distintos padecimientos, proceso que incluye cambios estructurales y funcionales que abarcan el espectro completo desde el desarrollo embriogénico hasta la senescencia.

Un modelo atrayente, el del soma desechable, atribuye el envejecimiento a la inexorable actividad de moléculas extremadamente reactivas como son los radicales libres del oxígeno, producidas normalmente por el organismo en el curso de la vida y neutralizadas por mecanismos enzimáticos, tales como, la superóxido dismutasa y/o glutatión peroxidasa, que protegen a la célula del daño oxidativo

 

Estas bases moleculares podrían explicar las alteraciones vasculares relacionadas con la edad, la disfunción del endotelio y la mayor incidencia de patologías que conducen al daño de órganos, entre ellos el cerebro.

El 10 de diciembre de 1998, la Academia de Ciencias Sueca otorgo el Premio Nobel de Fisiología y Medicina a tres científicos norteamericanos, los Dres. Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad por el descubrimiento de la molécula de óxido nítrico (ON). Esta fue la culminación de más de veinte años de investigación que revelaron el rol de dicha molécula en el sistema cardiovascular y nervioso, a punto tal, que la revista "Science" denominó en 1992 al óxido nítrico como la "Molécula del año".

Furchegott y Zawadski habían descubierto la acción vasodilatadora de una sustancia desconocida producida por el endotelio intacto, a la cual denominaron (EDRF- endothelium-derived relaxing factor). Siete años más tarde, Salvador Moncada identificó al ON como la sustancia responsable del fenómeno vasodilatador involucrado en la autorregulación del flujo sanguíneo. En contrapartida Vanhoutte, en 1985, observó que la hipoxia inducía, en la célula endotelial, la liberación de otra sustancia, pero en este caso con acción vasoconstrictora, la cual caracterizada como un péptido de 21 aminoácidos, fue llamada endotelina, por Yanigisawa, tres años después.

 

Estos y otros hallazgos han demostrado que el disbalance a favor de las sustancias vasoconstrictoras (endotelina, tromboxane A2, angiotensina II, radicales libres) sobre las sustancias vasodilatadoras (ON, prostaglandina I2) producen la disfunción endotelial, siendo ésta última el substrato de la patología vascular y el primer fenómeno antes de que las lesiones histológicas se hagan evidentes.

El endotelio (fig. 1) es entonces un factótum biológico que libera sustancias bioactivas con efectos fisiológicos opuestos, que modulan el tono del músculo liso vascular, en un complicado equilibrio que cuando se perturba resulta en una alteración conocida como ¨remodeling vascular", un estrechamiento de la luz vascular producido por re-orientación y proliferación del tejido muscular y conectivo de la pared arterial.

Fig. 1: EDRFs: Endothelium derived relaxing factor. EDCFs: Endothelium derived contraction factors. EDHF: Endothelium derived hiperpolarization factor. PGI2: prostaciclina. NO nitric oxid. PGH2: postaglandin H2. TBA2: Trombonaxe A2. O2- Free radicals

A su vez, situaciones patológicas tales como el exceso de radicales libres o un aumento de la angiotensina II circulante, podrían disparar mecanismos de regulación aberrantes derivando en otro fenómeno conocido como "apoptosis" o muerte celular programada.

Este término, acuñado a partir de los estudios de Kerr, Whyllie y Currie, es un proceso activo que propicia la salud y el crecimiento normal de los organismos pluricelulares, autodestruyendo las células inútiles o las que sufren alteraciones. La normal presencia de ON promueve la apoptosis de las células musculares lisas de la pared vascular (efecto antiproliferativo), evitando el fenómeno de "remodeling" e inhibiendo el proceso ateroesclerótico.

El ON es sintetizado a partir de la L-arginina en presencia de la enzima ON-sintetasa (ONS), de la cual una de sus isoformas que es dependiente de calcio y calmodulina actúa específicamente en los vasos cerebrales.

 

La angiotensina II (AT II) es el péptido más importante del sistema renina-angiotensina (SRA) tanto tisular como circulante y se la designa responsable no sólo de la génesis sino también de las complicaciones de la HTA. Su presencia en los tejidos cerebrales es alta, debido a la importante concentración de la enzima convertidora.

La unión con su receptor AT1 produce vasoconstricción y estimula el crecimiento de los miocitos (hipertrofia). A diferencia de estos, los receptores AT2 localizados principalmente en el cerebro, tienen su máxima expresión en situaciones patológicas y su estimulación actúa inhibiendo el crecimiento celular (efecto pro-apoptótico). La hipoxia priva a la neurona del aporte de glucosa y oxígeno. Tal circunstancia promueve la excesiva liberación de un neurotransmisor (NT) excitatorio, el glutamato, que actúa sobre receptores ionotrópicos y metabotrópicos postsinápticos aumentando las concentraciones intracelulares de Diacilglicerol (DAG), Inositol-trifosfato (IP3) y del Calcio (Ca2+) que mediante un mecanismo de retroalimentación amplifican el fenómeno excitatorio (fig. 2)

Fig. 2: Cascada de Glutamato inducida por la hipoxia y disfunción endotelial. Con sus etapas de inducción, amplificación y expresión.

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El resultado final de esta cascada es la alteración de sistemas enzimáticos que modifican el ADN nuclear, producen la degradación de los fosfolípidos de membrana, producen radicales libres y generan la muerte neuronal.

Dada la alta prevalencia de HTA en los adultos mayores, se iniciaron varios ensayos clínicos sobre tratamiento como por ejemplo el Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) y el Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension), entre los más importantes.

La conclusión de los mismos informó una reducción promedio del riesgo de stroke y de enfermedad cardiovascular del 33% y el 26% respectivamente.

Es interesante destacar que el tratamiento de la HTA reduce especialmente la incidencia de stroke de causa arteriolar y no el producido por lesión arterioesclerótica. Esto es destacable puesto que la disfunción arteriolar sería la principal causa relacionada a las enfermedades neuropsiquiátricas crónicas como ansiedad, depresión, psicosis y demencias en la edad avanzada.

Los datos anátomopatologicos avalan estos resultados ya que la presión arterial elevada afecta las arteriolas y pequeñas arterias provocando hemorragias intracerebrales, infartos lacunares y encefalopatía hipertensiva ; pero y en contrapartida, las alteraciones de la energía cinética (flujo) son responsables del proceso de arterioesclerosis y la agregación plaquetaria que derivan en fenómenos agudos como el infarto cerebral y el miocárdico.

 

El patrón de flujo high shear provoca aumento del ON derivando en un crecimiento arterial hacia fuera (growing away), el flujo low shear estimula la secreción de endotelina y resulta en un crecimiento interno (filling-in) concluyendo el remodelling. Como consecuencia la arteria se re forma en sí misma de acuerdo a la patente de flujo.

Estas observaciones deriva en 2 consideraciones:

1) las intervenciones sobre los lípidos, plaquetas y disturbios del flujo siempre serán adjuntas y no alternativas al tratamiento específico de la HTA

2) se debe considerar estas intervenciones como preventivas de enfermedades neuropsiquiátricas agudas y crónicas.

Por ejemplo, con el uso de aspirina, se redujo en un 31% el riesgo de stroke cerebral al inhibir la agregación plaquetaria. Respecto a la dosis adecuada, los estudios no han encontrado aún resultados inequívocos en
cuanto a usar dosis altas (650 a 1300 mg) ó bajas (75 a 650 mg). Por lo tanto, no existiendo consenso aún sobre la dosis óptima y en vista de los escasos efectos adversos con dosis bajas, éstas son recomendadas en la prevención tanto primaria como secundaria.

El JNC VI (The sixth report of the National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. - Arch Int Med 1997-), definió la HTA como una medición sistólica mayor de 139 mmHg y una diastólica mayor de 89mmHg, y considera a las cifras comprendidas entre 130/139 y 85/89 mmHg como presión arterial "normal alta". Estas cifras incluyen a las personas de edad avanzada.

El tratamiento será dirigido a pacientes con hipertensión diastólica, sistólica aislada, formas combinadas, y aquellas condiciones donde exista lesión de órgano blanco y/o factores de riesgo asociados. La meta debe ser una reducción gradual de la presión arterial, según las normas propuestas por el estudio SHEP:

- Presiones sistólicas superiores a 180 mmHg, reducciones a menos de 160 mmHg.

- Presiones sistólicas entre 160 – 179 mmHg, reducciones de al menos 20 mmHg.

- Y recomendar la actividad aeróbica, restricción dietética, restricción de sodio, del alcohol y del cigarrillo.

Es importante verificar la hipótesis de que estas normas de tratamiento de la HTA también previenen la aparición de enfermedades neuropsiquiátricas de origen vascular.

Cuando el enfoque del tratamiento es principalmente reducir los factores que aumentan el riesgo de eventos agudos ó crónicos tanto en el corazón como el cerebro, "la reducción de la presión arterial no constituye un fin terapéutico en sí mismo", sino que el principal objetivo es establecer el régimen terapéutico con mayor probabilidad de prolongar la calidad y duración de vida.

Cuatro organizaciones han publicado, en forma separada, normas para el tratamiento de la hipertensión, basadas en los ensayos clínicos antes mencionados:

- JNC VI (Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure),

- WHO/ISH (World Organization Health / Isolated Systolic Hypertension),

- BHS (British Hypertension Society),


- National Advisory Committee on Core Health and Disability Support Services, New Zeland.

Todas han apuntado al tratamiento con diuréticos y beta-bloqueantes como drogas preferidas.

Las normas consideradas como directivas, lamentablemente a menudo no reflejan las prácticas de la mayoría de los especialistas en HTA. Las diferentes estrategias terapéuticas reflejan la diversidad de los planes en cuanto a las drogas de primera línea, y la mayoría no sigue el tratamiento preferido.

No obstante los especialistas – (N. Kaplan, HR. Brunner, H. Laragh, J. Gravas, J. Chon y otros) coinciden en varios puntos:

1) Diagnóstico: es necesario una cantidad suficiente de tomas de presión extra consultorio y evaluar el riesgo vascular cardíaco y cerebral.

2) Tratamiento no farmacológico: aunque aún no demostrada su eficacia aislada, las modificaciones en el estilo de vida son recomendaciones de primera línea.


3) Tratamiento farmacológico: es esencial adaptar el tratamiento a cada paciente; ninguna norma general garantiza el éxito. El tratamiento de la HTA es mucho más complejo que lo sugerido por un simple algoritmo, pues siempre necesita un buen juicio.

4) Seguimiento: aumento progresivo de dosis, usar drogas de acción prolongada y evaluar los efectos adversos.

La ausencia de ensayos clínicos grandes que utilicen los agentes nuevos no significa que estos no prevengan también la morbilidad y la mortalidad cardíaca y cerebral, por lo cual debemos mirar más allá de los beta bloqueantes y diuréticos como tratamiento antihipertensivo primario, habida cuenta que los inhibidores de la enzima convertidora bloqueantes cálcicos y alfa bloqueantes, tienen una efectividad comprobada.

Respecto a las personas de más de 60 años:

- Es sensato que cada vez que se realice el diagnóstico de un síndrome neuropsiquiátrico, se sospeche de la fisiopatología vascular como mecanismo subyacente.

- Siempre se debe tener en cuenta, al momento de elegir un régimen terapéutico, la disminución de la función renal, el aumento de la actividad simpática, la pérdida del efecto beta adrenérgico vasodilatador y la hipotensión ortostática.

Conclusión

El avance científico ha encontrado algunas respuestas que explican el proceso de envejecimiento y las bases moleculares de la enfermedad. La mayor expectativa de vida lograda ha derivado en un notable incremento de un sector de la población con características propias. El conocimiento de la disfunción endotelial permitió diseñar un tratamiento racional y gratificante, cuyo fin es disminuir la morbi-mortalidad cardíaca y cerebral (abandonando el concepto de reducir la presión arterial como fin en sí mismo).

Como la hipertensión arterial es uno de un grupo de factores que contribuyen al riesgo vascular en el desarrollo de la patología neuropsiquiátrica, a la inversa, la depresión -aunque no mencionado en este artículo, pero con evidencia médica suficiente-, es signada como otro factor, que incrementa el riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio.

 

Nuestra intención final es fructificar el diálogo entre especialidades (cardiología y psiquiatría) creando un espacio en el cual aprendamos a detectar precozmente los signos de deterioro de estos pacientes y sepamos que los mismos han sido precedidos en años por condiciones patológicas "modificables" que pudieron haber prevenido o retardado el comienzo de las enfermedades neuropsiquiátricas.

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