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Año XII, vol 9, N°4, marzo de 2001

La heterogeneidad genética de la "esquizofrenia"1

H. Beckmann2 y E. Franzek3

Introducción

Desde su mismo comienzo, el concepto diagnóstico de la esquizofrenia ha sido objeto de disputa. Una de las razones principales que explica los hallazgos inconsistentes en la investigación de la esquizofrenia ha sido la falta de conformidad diagnóstica. En la literatura moderna se cree mayormente que los resultados conflictivos obtenidos en la investigación acerca de la esquizofrenia son una indicación de una herencia poligénica y heterogénea combinadas con varios factores ambientales adversos. Sin embargo, hasta ahora sigue siendo una cuestión abierta si la esquizofrenia y las psicosis símil-esquizofrenia representan un continuum de enfermedades sin claras líneas divisorias o si hay entidades morbosas distintas con varias etiologías diferentes.

Estudios familiares y de gemelos en los que se trata a la esquizofrenia como a una entidad morbosa simple

Basándose en el concepto kraepeliniano de esquizofrenia, los primeros estudios de familia realizados en Europa hallaron un riesgo de morbilidad del 6,6-8,1% en los parientes en primer grado de los probandos esquizofrénicos(1,2). Otros, utilizando una definición extraordinariamente estrecha de esquizofrenia, no hallaron evidencia de una transmisión familiar(3,4). La mayoría de los estudios familiares recientes han utilizado evaluaciones psiquiátricas estructuradas y criterios diagnósticos operacionalizados(5). En algunos de estos estudios la agregación familiar de la esquizofrenia no fue convincente(6,7), pero otros encontraron un riesgo elevado 10 veces para los parientes de los sujetos esquizofrénicos comparados con los controles. Kendler et al.(8) y Maier et al.(9) informaron, respectivamente, un riesgo acumulado de 6,5% y de 5,2% en los parientes en primer grado.

A menudo se observó la homogeneidad diagnóstica de la morbilidad familiar(1,10). Al dividir a la esquizofrenia en los subtipos clínicos de los síndromes hebefrénico, catatónico y paranoide, Kallman(11) halló una alta incidencia familiar de psicosis homogéneas en el tipo catatónico alcanzando un 18,8% en los pares padres-hijo y un riesgo de morbilidad significativamente aumentado del 9,6% en los hermanos. Weinberg y Lobstein(12), Hallgren y Sjogren(13), y Scharfetter y Nüsperli(10) informaron un riesgo de morbilidad significativamente aumentado en los parientes en primer grado de los pacientes catatónicos comparados con los pacientes con esquizofrenia paranoide o hebefrénica. Sin embargo, utilizando grandes categorías diagnósticas o el análisis de factores de los síntomas, otros cuestionaron la homogeneidad familiar de la psicopatología(14,15). Los resultados de estos estudios se interpretaron como siendo consistentes con un continuum familiar desde la esquizofrenia hasta las psicosis afectivas y los trastornos de espectro(9,16).

Otra forma de aproximación para revelar la contribución genética a las enfermedades psiquiátricas es la estrategia de la investigación de gemelos. El clásico método de los gemelos tiene que ver con la concordancia entre gemelos, es decir, la comparación de pares de gemelos monocigóticos (pGMC) y dicigóticos (pGDC) con respecto a las tasas de concordancia y también con la discordancia entre gemelos, esto es, la comparación del gemelo índice enfermo con el co-gemelo sano con respecto a las variables seleccionadas. Se cree que una enfermedad está genéticamente determinada si la tasa de concordancia de los pGMC es significativamente más alta que la de los pGDC. Si no hay una diferencia sustancial de las tasas de concordancia entre los GMC y GMC debe asumirse la existencia de una causa principalmente "ambiental".

Todos los estudios de gemelos importantes en esquizofrenia encontraron unas tasas de concordancia significativamente más altas en los GMC comparados con los GDC señalando hacia un componente genético mayor en su etiología. Sin embargo, la tasa de concordancia varió sustancialmente entre los distintos estudios(17). Obviamente, los diferentes estudios han estado dominados por varios grupos de pacientes que tuvieron tasas de concordancia ya sea aumentadas o disminuidas. Algunos autores han informado tasas de concordancia significativamente diferentes con respecto a la severidad de la enfermedad de los gemelos-índice. Se halló que los gemelos-índice padecientes de una esquizofrenia leve o transitoria tenían co-gemelos enfermos en solamente el 17-33% de los casos, mientras que los pares con gemelos-índice que exhibían una psicopatología residual severa tenían tasas de concordancia del 75-100%(1,18-20). Estos hallazgos generalmente se interpretan en el sentido de que una carga genética cuantitativamente más alta en los individuos que padecen una psicopatología residual severa es la causa de las tasas de concordancia más altas comparadas con las de los individuos con una carga cuantitativamente más baja(21). Apenas si se considera la posibilidad de un fundamento genético cualitativamente diferente o la de un fundamento etiológico completamente diferente. En consecuencia, hoy en día, la mayoría de los autores sugieren que la esquizofrenia es una enfermedad de espectro con una etiología multifactorial basada en un modo de transmisión poligénico(22,23).

Estudios familiares y de gemelos basados en la nosología de Leonhard

La escuela Wernicke-Kleist-Leonhard postuló varias psicosis endógenas etiológicamente distintas con diferentes patrones de herencia(24-26). Minuciosas investigaciones de seguimiento han llevado a una clasificación de las psicosis endógenas en 5 categorías principales de acuerdo con una sintomatología, curso a largo plazo y desenlace diferentes:

1. Psicosis fásicas unipolares.

2. Psicosis fásicas bipolares.

3. Psicosis cicloides.

4. Esquizofrenias no sistemáticas.

5. Esquizofrenias sistemáticas.

Existe una creciente evidencia de que esta clasificación tiene una confiabilidad y validez excelentes(27-36).

Basándose en descripciones clínicas altamente operacionalizadas y sofisticadas y en patrones jerárquicos de síntomas, debe dividirse en tres subgrupos nosológicos a las psicosis que exhiben los así llamados síntomas "esquizofrénicos": psicosis cicloides, esquizofrenias no sistemáticas y sistemáticas. Las psicosis cicloides tienen un curso fásico y pronósticamente favorable a largo plazo que es similar al de la enfermedad maníaco-depresiva. Las características típicas de las psicosis cicloides son las remisiones completas de cada episodio psicótico y la ausencia de los síntomas psicopatológicos residuales. Al principio, puede haber alguna semejanza entre las psicosis cicloides y las esquizofrenias no sistemáticas. Sin embargo, a largo plazo, las esquizofrenias no sistemáticas conducen a estados residuales de variable severidad por lo que no existen grandes dificultades para distinguirlas de las psicosis cicloides. Las esquizofrenias sistemáticas generalmente comienzan en forma insidiosa y transitan un curso crónico, progresivo y sin remisión. Sus estados residuales irreversibles, resistentes al tratamiento(37), están bien definidos clínicamente y pueden ser distinguidos confiablemente de las presentaciones clínicas de las esquizofrenias no sistemáticas. Leonhard delineó una clara línea nosológica entre las psicosis cicloides, las esquizofrenias no sistemáticas y las sistemáticas. En las secciones siguientes se presentan los resultados de los estudios de familias y de gemelos basados en este enfoque nosológico.

Estudio familiar sobre la esquizofrenia catatónica: una comparación entre la catatonía sistemática y la periódica

El estudio se diseñó con el fin de probar si los grupos clínicamente diferentes de las catatonías sistemáticas y periódica emanan de bases genéticas diferentes(38). Los probandos se eligieron a partir de los pacientes externos e internos del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Würzburg y de los pabellones de pacientes crónicos del Hospital Estatal Lohr/Main. Hubo 83 sujetos (41 mujeres y 42 hombres) diagnosticados como enfermos de catatonía periódica (CP) y 56 pacientes (14 mujeres y 42 hombres) como enfermos de catatonía sistemática (CS). Todos los pacientes cumplieron los criterios diagnósticos de la esquizofrenia de acuerdo con el DSM-III-R. Los pacientes con CS (n = 56) tuvieron 223 parientes en primer grado; 112 padres y 111 hermanos. Tres de los padres masculinos fueron desconocidos. Los pacientes con CP (n = 83) tuvieron 328 parientes en primer grado; 166 padres y 162 hermanos. Se desconocieron los padres masculinos en 5 casos.

Se calcularon los riesgos de morbilidad separadamente para las madres, los padres y los hermanos utilizando un enfoque conservador de análisis de la tabla vital basado en el método de Kaplan-Meyer. Las diferencias en las curvas de las tablas vitales para los dos diferentes grupos diagnósticos se determinaron por medio de las estadísticas de rango logarítmico del ð2 con un grado de libertad. Se excluyó del análisis a los padres desconocidos. Así, el estudio se basó en 109 padres y 111 hermanos de los pacientes catatónicos sistemáticos y en 161 padres y 162 hermanos de los pacientes catatónicos periódicos.

De acuerdo con las historias clínicas, se diagnosticó como enfermos de esquizofrenia a 33 (20,5%) de los 161 padres y a 26 (16,0%) de los 162 hermanos de los probandos catatónicos periódicos. Pudo examinarse personalmente a 32 (76%) de los 59 familiares enfermos. Todos ellos presentaron estados residuales característicos de la CP. En contraste, tuvieron psicosis esquizofrénicas solamente 4 (3,7%) de los 109 padres y 3 (2,7%) de los 111 hermanos de los probandos catatónicos sistemáticos (Tabla 1).

Las Figuras 1-3 muestran los riesgos de morbilidad para las madres, padres y hermanos de los probandos con CS y con CP de acuerdo con los análisis de tabla vital basados en el método de Kaplan-Meyer. El riesgo de morbilidad para los parientes en primer grado de los probandos con CP fue significativamente más alto que el de los parientes en primer grado de los probandos con CS. En 8 (10%) de 83 familias de los probandos con CP, 3 o más generaciones sucesivas de miembros familiares han padecido psicosis catatónicas y recibieron un tratamiento hospitalario. La Figura 4 muestra un extenso genograma que contiene a varios sujetos con CP.

Treinta y un probandos con CP tuvieron un total de 33 padres enfermos. En 2 casos ambos padres estuvieron enfermos. Nueve probandos tuvieron padres enfermos y 20 probandos tuvieron madres enfermas. En estos 29 casos de transmisión paterna no lineal ocurrió el fenómeno de anticipación, esto es, los probandos tuvieron una edad al inicio significativamente más temprana en comparación con sus padres. Además, no hubo una relación lineal entre la edad a la hospitalización inicial en los probandos y en sus padres, es decir, la anticipación también estuvo claramente presente en los probandos que tenían padres con una esquizofrenia de inicio temprano. Esto indica que ocurrió una verdadera anticipación(33).

En resumen, estos hallazgos brindan una clara evidencia de que la catatonía sistemática, en su mayor proporción, es una enfermedad esporádica, mientras que la catatonía periódica se agrega en las familias de manera consistente con un efecto genético mayor.

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

El análisis de tabla vital del riesgo de morbilidad para la esquizofrenia de las madres reveló diferencias altamente significativas entre las madres de los probandos con CP y las de los probandos con CS (p < 0,005). Hubo un aumento del riesgo para las madres de los pacientes con CS hasta alrededor de un 7%. Sin embargo, en las madres de los probandos con CP el riesgo de morbilidad se elevó hasta alrededor del 34%.

Figura 2.

 

 

 

 

El análisis de tabla vital del riesgo de morbilidad para la esquizofrenia de los padres reveló diferencias estadísticamente significativas entre los padres de los probandos con CP y los de aquéllos con CS (p < 0,05). Hubo un aumento del riesgo para los padres de los pacientes con CS hasta alrededor del 2%. Sin embargo, en los padres de los probandos con CP el riesgo de moribilidad subió hasta alrededor del 16%.

Figura 3.

 

 

 

 

 

 

El análisis de tabla vital del riesgo de morbilidad para la esquizofrenia de los hermanos reveló diferencias estadísticas altamente significativas entre los hermanos de los probandos con CP y los de aquéllos con CS (p < 0,01). Hubo un aumento del riesgo para los hermanos de los pacientes con CS hasta alrededor del 3%. Sin embargo, en los hermanos de los probandos con CP el riesgo de morbilidad alcanzó alrededor del 25%.

Figura 4.

 

 

 

 

 

 

 

Agregación familiar de la CP en un extenso genograma. Los círculos representan a las mujeres, los cuadrados a los hombres, los símbolos cruzados indican a los individuos fallecidos, el símbolo con un punto central representa al único suicidio, en tanto que los símbolos llenos se refieren a los individuos que recibieron un tratamiento hospitalario por la CP. La flecha indica al probando.

Estudio en gemelos de las psicosis del espectro esquizofrénico clasificadas en psicosis cicloides, esquizofrenias no sistemáticas y esquizofrenias sistemáticas

Con el objeto de examinar la especificidad y la validez de los diagnósticos, los actuales autores llevaron a cabo un estudio en gemelos con gemelos-índices padecientes de psicosis del espectro esquizofrénico(32). Utilizando diferentes sistemas diagnósticos (DSM-III-R y clasificación de Leonhard), los autores examinaron la concordancia de los gemelos, la historia familiar y la frecuencia y severidad de las complicaciones del nacimiento de 22 pGMC y de 23 pGDC.

Se rastreó a todos los gemelos nacidos después de 1930 en la región de la Baja Franconia y hospitalizados por una enfermedad psiquiátrica. La Baja Franconia, una región de Baviera, tiene una población relativamente estable. Primero, se seleccionó a todos los gemelos con diagnósticos de psicosis esquizofrénicas (295.0-295.9) y síndromes paranoides (297.0-297.9) según la CIE-9. Para ingresar al estudio, los gemelos-índice tenían que cumplir con los criterios diagnósticos de las siguientes categorías del DSM-III-R: esquizofrenia (295.1, 295.2, 295.3, 295.6, 295.9), trastorno psicótico no especificado (295.40, 295.70, 298.80, 298.90), y trastornos (paranoides) delirantes (297.10). Por definición, estas categorías del DSM-III-R comprendían a las "psicosis del espectro esquizofrénico". El diagnóstico del carácter cigótico se basó en la metodología de la genética molecular(39). En forma adicional, se usó el cuestionario de carácter cigótico de Torgersen(40). Dado que quienes diagnosticaban no estaban enterados del carácter cigótico, solamente entraron al estudio los pares de gemelos del mismos sexo. También se pensó que esta estrategia excluiría las obvias diferencias en el tratamiento atribuibles al sexo. Todos los gemelos fueron examinados independientemente por dos psiquiatras (HB y EF) que formularon diagnósticos de acuerdo con el DSM-III-R y con la nosología de Leonhard. EF diagnosticó a uno de cada par de gemelos y no se le presentó el co-gemelo a HB hasta que EF hubo formulado su diagnóstico. HB no recibió información del diagnóstico de EF hasta que hubo alcanzado un diagnóstico de acuerdo con el DSM-III-R y con la clasificación de Leonhard. Sin embargo, HB recibió toda la información relevante excepto la de la historia familiar, la historia de embarazos y partos de las madres y el estado mental del co-gemelo. Este enfoque metodológico se diseñó para minimizar la probabilidad de que el diagnóstico de un gemelo influyera en el de su hermano/a co-gemelo/a.

Los criterios de concordancia se graduaron en 3 grupos de acuerdo con Gottesman y Shields(1), llámese estricto, medio y amplio. Concordancia estricta significó que el diagnóstico del co-gemelo fue idéntico al del gemelo-índice. Concordancia media significó que el diagnóstico del co-gemelo no fue idéntico al del gemelo-índice pero perteneció al espectro esquizofrénico. Concordancia amplia significó que el co-gemelo no tenía una psicosis pero que sufría otro trastorno psiquiátrico susceptible de un diagnóstico, por ejemplo, abuso de alcohol, trastorno de la personalidad, etc. La concordancia se determinó utilizando métodos de cálculo entre pares y entre probandos. La concordancia entre probandos implica que los pares con dos gemelos-índice tienen que ser contados dos veces. Este método de cálculo presupone que los gemelos-índice fueron sistemáticamente determinados (como, de hecho, fue el caso en este estudio) y permite hacer una comparación directa entre las tasas de concordancia entre estudios de gemelos y familiares(41).

En las Tablas 2 y 3 se muestran, respectivamente, las tasas de concordancia entre pares y entre gemelos halladas en el presente estudio. El criterio de concordancia media es el mejor para la comparación directa con los otros estudios importantes de gemelos.

En un metaanálisis de estudios de gemelos publicados entre 1928 y 1991, la concordancia entre pares fue del 55% para los pGMC y del 11% para los pGDC. Utilizando el criterio de concordancia media, la concordancia entre MC fue sólo insignificantemente más baja (50%) en la muestra total de nuestro estudio, estos es, en las psicosis del espectro esquizofrénico.

En el metaanálisis, la concordancia entre probandos fue del 58% para los pGMC y del 15% para los pGDC. Utilizando el criterio de la concordancia media, la concordancia entre MC fue sólo insignificantemente más alta (65%) en la muestra total del presente estudio.

Aquellos gemelos que cumplieron los estrictos criterios del DSM-III-R para la esquizofrenia tuvieron una muy alta concordancia entre MC comparados con la concordancia entre DC, alcanzando niveles estadísticamente significativos. En los gemelos-índice con otros diagnósticos de espectro del DSM-III-R, la concordancia entre MC fue más baja que en la esquizofrenia estrictamente diagnosticada y más alta que la concordancia DC pero en ningún caso a un grado estadísticamente significativo. Sin embargo, usando los criterios diagnósticos de Leonhard, surgieron tasas de concordancia sorprendentemente diferentes entre las esquizofrenias no sistemáticas y las psicosis cicloides. Hubo altas tasas MC y tasas DC significativamente más bajas en los probandos con esquizofrenia no sistemática mientras que en las psicosis cicloides sólo se encontraron bajas tasas de concordancia sin una diferencia con las tasas DC. Además, la concordancia para los gemelos MC en los probandos con esquizofrenia no sistemática fue significativamente más alta (p < 0,05) que las tasas de concordancia MC para las psicosis cicloides.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Es un hallazgo sorprendente, si bien que no inesperado, que no hubiera gemelos MC con diagnósticos de esquizofrenias sistemáticas. Por otro lado, 6 (24%) de 25 gemelos-índice DC psicóticos sufrieron una esquizofrenia sistemática. Estadísticamente, esta diferencia es altamente significativa (p < 0,01).

Nuestros resultados han confirmado los hallazgos previos de Leonhard. Leonhard investigó a 69 GMC psicóticos y no pudo encontrar sujetos con un diagnóstico de esquizofrenia sistemática entre ellos, mientras que este diagnóstico se presentó en 12 (25,5%) de sus 47 GDC psicóticos. Leonhard emitió la hipótesis de que el estrecho contacto generalmente presente en los GMC puede prevenir la enfermedad e, inversamente, una falta de comunicación durante ciertos estadíos del desarrollo de la niñez puede ser uno de los factores etiológicos psicosociales contribuyentes con el desarrollo de la esquizofrenia sistemática. Desde los artículos de Spitz(42), es bien sabido que la falta de un cuidado emocional apropiado durante la infancia temprana puede causar trastornos mentales severos.

Dado que Leonhard no llevó a cabo una determinación sistemática de los gemelos, puede haber pasado por alto a los GMC con esquizofrenia sistemática. Sin embargo, a pesar de la sistemática determinación de los gemelos en el presente estudio, no hemos encontrado GMC diagnosticados con esquizofrenia sistemática. Nuestros resultados refutan claramente la teoría de que la "confusión de la identidad del yo" sea uno de los factores causales de la esquizofrenia sistemática, tal como ha sido propuesto por algunos autores(43).

 

 

 

 

 

 

 

 

La Tabla 4 presenta los datos de la historia familiar de 45 pares de gemelos con respecto a la distribución diagnóstica. Se ha diferenciado la carga familiar entre carga con esquizofrenia, con psicosis afectivas, y con suicidio sin diagnóstico psiquiátrico previo y/o con otros trastornos mentales no psicóticos tales como abuso de alcohol, trastorno de la personalidad, insomnio crónico, etcétera.

En el grupo de la esquizofrenia del DSM-III-R hubo más padres y hermanos esquizofrénicos y menos psicóticos afectivos que en el grupo que comprende a las categorías 295.4, 295.7, 297 y 298 del DSM-III-R. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Por otro lado, surgieron resultados estadísticamente significativos cuando se compararon los grupos de psicosis cicloides y de esquizofrenias no sistemáticas. Los gemelos con esquizofrenias no sistemáticas tuvieron significativamente más padres y hermanos esquizofrénicos y con otros trastornos mentales que los gemelos con psicosis cicloides (p < 0,05) y en las familias de los gemelos con psicosis cicloides no hubo padres ni hermanos esquizofrénicos.

Es de notar que el 7% de los padres y hermanos de los gemelos con psicosis cicloides sufrían de psicosis afectivas. Esto también puede estar indicando que las psicosis cicloides se relacionan con las psicosis afectivas. Sin embargo, no puede defenderse la asunción de que las psicosis cicloides sean meras variantes del trastorno maníaco-depresivo dado que el trastorno maníaco-depresivo exhibe altas tasas de discordancia monocigótica y bajas de discordancia dicigótica(44) indicando una alta carga genética lo que está en desacuerdo con nuestros hallazgos para las psicosis cicloides.

En el grupo de los GMC con psicosis cicloides, la frecuencia y severidad de las complicaciones del parto para el gemelo más enfermo o severamente afectado fueron más altas que para sus co-gemelos a un nivel estadísticamente significativo (p < 0,05). Los gemelos-índice dicigóticos (n = 6) que padecían una esquizofrenia sistemática diagnosticada de acuerdo con Leonhard, también tuvieron complicaciones del parto tres veces más frecuentes y severas que las halladas en sus co-gemelos sanos. En los grupos diagnósticos de la esquizofrenia según el DSM-III-R y de las esquizofrenias no sistemáticas, no hubo diferencias entre los gemelos enfermos o los más severamente afectados y sus co-gemelos con respecto a las complicaciones del parto.

Así, los hallazgos de nuestro estudio en gemelos ha brindado una fuerte evidencia de que la esquizofrenia y las psicosis cuasi-esquizofrénicas comprenden a un espectro de enfermedades genéticamente heterogéneas. Los resultados fueron más asombrosos cuando se usó la nosología de Leonhard comparada con los criterios diagnósticos del DSM-III-R. Las psicosis cicloides, las esquizofrenias no sistemáticas y las sistemáticas, parecen ser subgrupos válidos y etiológicamente diferentes del espectro de las esquizofrenias.

Resumen

La falta de conformidad diagnóstica ha sido la razón principal que explica los inconsistentes hallazgos de la investigación sobre la esquizofrenia. Esto no ha cambiado marcadamente desde la introducción de los modernos sistemas diagnósticos operacionalizados. Tomando a la esquizofrenia como una entidad morbosa o asumiendo que las psicosis del espectro esquizofrénico representan un continuum de enfermedades sin ninguna clara línea divisoria, los estudios familiares y en gemelos han sugerido una etiología multifactorial basada en un modo poligénico de transmisión. Además, se ha postulado un continuum familiar desde la esquizofrenia a las psicosis afectivas. Sin embargo, usando la clasificación de Leonhard, los estudios familiares y en gemelos han mostrado una fuerte evidencia de que las psicosis del espectro esquizofrénico pueden ser divididos en subgrupos clínica y etiológicamente distintos con bases genéticas completamente diferentes. Por ejemplo, la catatonía sistemática es, en su mayor parte, una enfermedad esporádica, mientras que la catatonía periódica se agrega en las familias de manera consistente con la de un efecto génico mayor. Nuestros resultados indican también que las psicosis del espectro esquizofrénico consisten en tres categorías válidas principales, llámese psicosis cicloides, esquizofrenias no sistemáticas y esquizofrenias sistemáticas , tal como lo propuso Leonhard. En el caso de las psicosis cicloides, la carga genética parece ser muy baja, en tanto que los factores "ambientales", como por ejemplo las complicaciones del embarazo y del parto, pueden tener un importante rol etiológico. Sin embargo, las esquizofrenias no sistemáticas son trastornos predominantemente heredados y los factores "ambientales" no son muy prominentes en su etiología.

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42.- Spitz RA. Hospitalism: an inquiry into the genesis of psychiatric conditions in early childhood. Psychoanal Study Child (1945); 1:53-74.

43.- Jackson DD. A critique of the literature on the genetics of schizophrenia. En: Jackson DD (ed.). The Study of Schizophrenia. New York: Basic Books; 1959: 37-90.

44.- Bertelsen A, Harvald B, Hauge M. A Danish twin study of manic-depressive disorders. Br J Psychiatry (1977); 130:33-351.

Notas al pie

1 Título original: Beckmann H, Franzek E. The genetic heterogeneity of schizophrenia. In: Franzek E, Ungvari GS (eds). Recent advances in leonhardian nosology. I. 1997; pp 115-139. International Wernicke-Kleist-Leonhard Society, Wuerzburg, Germany. Traducción especialmente autorizada para la revista ALCMEON. Traductor: Sergio Gustavo Evrard; médico, especialista en psiquiatría, ex-residente del Hospital Neuropsiquiátrico "Braulio A. Moyano"; Buenos Aires, Argentina.

2 Dr. Helmuth Beckmann, Professor and Chairman, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Fuechsleinstrasse 15, 97080 Würzburg, Germany.

3 Dr. Ernst Franzek, Privat-Dozent, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Fuechsleinstrasse 15, 97080 Würzburg, Germany.

Notas al pie:

1 Título original: Beckmann H, Franzek E. The genetic heterogeneity of schizophrenia. In: Franzek E, Ungvari GS (eds). Recent advances in leonhardian nosology. I. 1997; pp 115-139. International Wernicke-Kleist-Leonhard Society, Wuerzburg, Germany. Traducción especialmente autorizada para la revista ALCMEON. Traductor: Sergio Gustavo Evrard; médico, especialista en psiquiatría, ex-residente del Hospital Neuropsiquiátrico "Braulio A. Moyano"; Buenos Aires, Argentina.

2 Dr. Helmuth Beckmann, Professor and Chairman, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Fuechsleinstrasse 15, 97080 Würzburg, Germany.

3 Dr. Ernst Franzek, Privat-Dozent, Department of Psychiatry, University of Würzburg, Fuechsleinstrasse 15, 97080 Würzburg, Germany.

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