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Año VIII - Vol 5 - Nº 4 - Marzo de 1997
ALCMEON 20
Actualización Sobre Neurotransmisión Serotoninérgica
Dr. Oscar Boullosa - Dra. Andrea M. López-Mato
Sumario
En el presente trabajo de revisión hemos desarrollado exhaustivamente una completa actualización sobre la neurotransmisión serotoninérgica en lo que respecta a su neuroanatomía, neurofisiología, diferentes tipos de receptores junto con su participación en los principales desórdenes psiquiátricos y sistémicos. Asimismo hemos examinado el papel que desempeña en el humor, la ansiedad, el sueño, el dolor, la conducta sexual y los hábitos alimentarios, así como el sistema de control hormonal hipotalámico. De acuerdo a los distintos receptores sobre los cuales actúa hemos descripto los diferentes tipos de funciones generadas, su agonismo y su antagonismo farmacológico con su correlato terapéutico y su relación con posibles alteraciones a nivel de los trastornos psiquiátricos y clínicos generales.
Summary
Serotonergic neurotransmisión: an up-to-date
In the present review we have detailed the state of the art of serotonine neurotransmission, taking into account its neuroanatomy, neurophysiology, different types of receptors along with their participation in the main psychiatric and clinical disorders. We have also considered the important role it plays in mood, anxiety, sleep, pain, eating and sexual drive, and hypothalamic hormonal control. Depending on the various receptors it couples with, we have described the specific actions it displays, its drug agonism and antagonism with the consequent therapeutical approach and the possible alterations that could be involved not only in mental disorders but also in other medical conditions.
Introducción
Los neurotransmisores son unidades de información que junto a otras sustancias llamadas neuromediadores (opioides, neuropéptidos, aminoácidos inhibitorios y excitatorios, interleuquinas, factores de crecimiento, óxido nítrico, etcétera), regulan la comunicación entre las distintas células del sistema nervioso, posibilitando en un equilibrio armónico el mantenimiento de la homeostasis dentro del sistema y entre éste y el medio.
La serotonina es un neurotransmisor clásico y uno de los primeros descriptos. Es un indol que ejerce multiplicidad de funciones a través de complejos sistemas de regulación. Es nuestra intención realizar una reseña de los mecanismos de acción del que ha sido denominado por Hagop Akiskal como "El neurotransmisor de los impulsos".
Su estructura molecular corresponde al 3-(beta-aminoetil)-5-hidroxi indol. H.I. Paje la aisló hace más de 40 años y se la logró cristalizar en 1948, cuando se la denominó 5-hidroxi triptamina. Al finalizar la década de 1940 se la identifica como vasoconstrictora, de donde deriva su nombre: serotonina = serum tonic factor. Fue descubierta en el cerebro de animales en 1953 y en el encéfalo humano en 1957. Se encuentra en altas concentraciones en las células enterocromafines en todo el tracto gastrointestinal (90% de la serotonina de todo el organismo), en las plaquetas y en el cerebro. Más del 95% de la síntesis de serotonina es periférica.
Referencia histórica
1963–1965: Procesos intraneuronales (síntesis y almacenamiento).
1963–1964: Metabolismo de la 5-HT e importancia de la triptofano hidroxilasa (Gal, Grahame-Smith). El calcio activa directamente a la triptofano hidroxilasa para sintetizar serotonina.
1964: Se encuentra serotonina en los núcleos del rafe. Se identifican neuronas 5-HT (Dahlström y Fuxe).
1968: Propiedades EEG de la serotonina (Aghajanian).
1972: Fenilalanina, tirosina, leucina, valina e isoleucina son inhibidores del triptofano y por lo tanto de la síntesis de serotonina (Fernstrom y Wurtman). Importancia del triptofano libre para controlar la síntesis de 5-HT.
1975: Procesos extraneuronales (receptores).
1979: Receptores 5-HT1 y 5-HT2 (Peroutka et al.).
1981: Receptores 5-HT1A y 5-HT1B (Pedigo et al.).
1986: Receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT3 (Bradley).
1987: Receptores 5-HT3 en cerebro (Kilpatrick).
1988: Aspectos funcionales (release-microdiálisis). Receptores 5-HT4 (Dumius, Bockaert).
1988–1993: The cloning SAGA.
1990: Contactos no sinápticos.
1993: Clasificación de los receptores 5-HT, y sus subtipos (Humphrey, Harting y Hoyer). Incluye: 5-HT1A, B, D (alfa y beta), E y F; 5-HT2A, B y C; 5-HT3A, B y C; 5-HT4; 5-HT5A y B; 5-HT6A y B; 5-HT7. Son presinápticos los 5-HT1A (somatodendrítico) y los 5-HT1B/D (en terminales).
1994: Efecto antidepresivo de antagonistas 5-HT1A más inhibidores de la recaptación de serotonina (Artigas et al.). Arboretum del receptor serotoninérgico (P. Martín). Implicaciones clínicas del Arboretum serotoninérgico (P. Martín).
1995: Se comienzan a describir nuevos receptores: 5-HT1F, 1P, 1S y se subclasifica el 1E en alfa y beta. Ampliación y modificación del Arboretum (Boullosa/López-Mato).
1996: Se decide que el 5-HT 1B del cerebro humano es igual al de 5-HT1D beta, y el 5-HT1D alfa es el 5-HT1D.
Neuroanatomía y neuroquímica
La 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) es una indolamina producto de la hidroxilación y posterior decarboxilación del aminoácido L-triptofano. Su metabolismo final, mediante una acetilación, produce ácido 5-hidroxi-indol-acético (A5HIA). Estos pasos son mediados por enzimas que tienen importantes cofactores como la piridoxina, el ácido ascórbico y las tetrahidrobiopterinas fólico-dependientes.
El triptofano es uno de los 20 aminoácidos esenciales. Una vez absorbido en el tracto gastrointestinal se distribuye en los tejidos de todo el organismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoencefálica, se realiza por competencia de carrier con el aminoácido tirosina. En consecuencia, su concentración final en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dietario, lográndose un ritmo circadiano propio.(1, 2) Este ritmo es además influido por el ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándula pineal, que es la responsable de la acetilación y N-metilación del 5-hidroxitriptofano a melatonina.(3) Se ha demostrado que la máxima concentración de triptofano sérico es entre las 16.00 y las 23.00 hs.
Sin embargo, la conversión de triptofano a serotonina no constituye la vía preferencial. Ésta es su conversión a ácido quinolénico, que actúa como aminoácido inhibitorio, que se excreta como ácido quinurénico, que a su vez es un aminoácido excitatorio con funciones en apoptosis. Recalquemos cómo un solo paso enzimático es suficiente para cambiar un metabolito en otro de función opuesta.
Esta vía alternativa cobra gran importancia en la fisiopatología de las psicosis. La misma puede llevar, en casos patológicos, a la acumulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o hipodesmetilación, de fundamental importancia en la sintomatología disperceptual.(5, 6, 7) La principal enzima responsable de la conversión de triptofano a ácido nicotínico es la triptofano pirrolasa, que disminuye de por sí la disponibilidad de triptofano. Esta peculiaridad metabólica permite inferir el uso de ácido nicotínico en procesos psicóticos con el objeto de producir una saturación de sustrato y disminuir el paso de triptofano a sustancias de metilación anormal, como asimismo su uso en desórdenes afectivos permite obtener una mayor concentración de serotonina final.
Otro metabolito de importancia psiquiátrica es el 5-OH,3-metilindol (erróneamente considerado un ácido hasta hace poco tiempo), producto de la metilación del ácido 5-hidroxiindol acético, cuya aparición en niveles significativos podría correlacionarse con sintomatología de base epiléptica y/o impulsiva.
La mayor parte de las neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. Hay 9 núcleos principales, de los cuales los más superiores son núcleos mixtos. Los bulbares proyectan eferencias hacia la médula dorsal (donde actúan como mediadores nociceptivos junto a la sustancia P), hacia la médula intermedio-lateral (donde actúan como cotransmisores neurovegetativos), y hacia la médula anterior (donde actúan en la regulación de la actividad motora). Los protuberanciales proyectan eferencias dendríticas y axonales al cerebro medio, cerebro externo y tronco cerebral. Las neuronas corticales, hipotalámicas, talámicas, estriadas, amigdalinas, hipocampales, tegmentarias y mamilares son también inervadas por eferencias de las neuronas serotoninérgicas. Esto le permite cumplir funciones regulatorias autonómicas, afectivas y cognitivas. A todos los núcleos del rafe llegan a su vez aferencias de la corteza prefrontal, del cerebelo, del hipotálamo lateral, del cerebro antero-basal y de la médula.(8)
La vía serotoninérgica se asocia a las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, encefalinérgicas y neuropeptídicas, formando una imbrincada red neurohistológica, responsable del procesamiento de toda la información que llega y es emitida por el sistema nervioso central.(9, 10) El fascículo prosencefálico medial, verdadero efector del sistema límbico, lleva proyecciones de todos estos sistemas de neurotrasmisores.
Neurofisiología
Ya en 1957 B.B. Brodie dijo que la serotonina (5-HT) era necesaria para mantener la cordura.
La 5-HT tiene un efecto inhibidor de la conducta, sumado a un efecto modulador general. Influye sobre la casi totalidad de las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA. De este modo regula timia, sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendócrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas.(11, 12)
Timia
El rol de la 5-HT en la regulación de la timia ha sido desarrollado a partir de las hipótesis de Van Praag.(13, 14, 15) La disminución indolamínica sería responsable de la sintomatología depresiva. Avala esta teoría el hecho de que una dieta libre de triptofano a las 5 horas de la ingesta y coincidiendo con el pico plasmático más bajo de este aminoácido, produce un estado depresivo moderado en voluntarios sanos.(16)
En pacientes con depresión endógena se constata disminución del triptofano libre plasmático con triptofano total normal. El cociente triptofano/aminoácidos neutros competitivos (tirosina, fenilalanina, leucina, isoleucina, valina) se halla generalmente disminuido. La hipofunción serotoninérgica en los estados depresivos es avalada por la disminución de la presencia del A5HIA en líquido cefalorraquídeo. El resultado de la acción de los receptores serotoninérgicos centrales que median la respuesta al estímulo presináptico se infiere del dosaje de la capacidad de unión (Bmax) y de la velocidad de disociación de estos receptores en las plaquetas periféricas (CD = Vmax). En estados depresivos la recaptación de 5-HT está disminuida debido a la disminución de la Vmax.
El rol de la serotonina en los trastornos por ansiedad surge a partir de las hipótesis de Yaryura-Tobías(17) y de Den Boer.(8) El disbalance indolamínico y su repercusión sobre receptores específicos estaría involucrado en todos los cuadros patológicos cuyo sustrato es la ansiedad.
Apetito
La 5-HT es el principal mediador inhibidor del núcleo hipotalámico ventro-medial que regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente específico para los hidratos de carbono, necesitando de cofactores centrales y periféricos para actuar sobre los otros nutrientes (proteínas y lípidos).
La hiperserotoninergia produce anorexia(18) y la hiposerotoninergia da manifiesta ganancia de peso.(19) A pesar de ello los agonistas con acción directa 5-HT1A producen hiperorexia, disminuyendo la liberación de 5-HT. Esto puede ser la causa de la anorexia en la depresión.(20) La disminución de A5HIA en LCR es marcador de rasgo de todas las disorexias (anorexia-bulimia-alcoholismo).(18, 21, 22)
Sueño
La 5-HT es el mediador responsable de las fases III y IV de sueño lento.
El ritmo sueño-vigilia está regulado por el balance adrenérgico-serotoninérgico, siendo la noradrenalina la responsable del despertar y del mantenimiento de la vigilia.
La disminución de la latencia REM, característica de los estados depresivos, se debe a un disbalance serotoninérgico-colinérgico.(23, 24)
Actividad sexual
La 5-HT presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de la 5-HT directa o por competitividad aminérgica facilita la conducta sexual.(25)
Funciones neuroendócrinas
La 5-HT es uno de los principales neurotransmisores de tres importantes núcleos hipotalámicos: el núcleo supraquiasmático (del cual depende la sincronización de todos los ritmos circadianos endógenos), y los núcleos ventromedial y paraventricular (de los cuales depende la regulación del balance energético). Influye también en la regulación inhibitoria o estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.(26, 4, 27, 28)
Regulación termo-nociceptiva
La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia según el receptor estimulado. El 5-HT1 produce hipotermia y el 5-HT2 hipertermia. En el sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura coincidente con la aparición del pico máximo de secreción de hormona de crecimiento.(26)
La 5-HT es un neuromodulador nociceptivo importante. El receptor 5-HT1A facilita el reflejo nociceptivo, cuyo mantenimiento depende del receptor 5-HT1B/D. El receptor 5-HT3 también produce analgesia por estimulación de GABA. El efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos (especialmente amitriptilina) se debe a un agonismo de acción serotoninérgico-adrenérgico.(30)
Receptores
El rol ambiguo y aun a veces contradictorio de la 5-HT en las diversas funciones fisiológicas y patológicas fue lo que llevó a suponer la existencia de diversos receptores que ante el mismo estímulo (5-HT) serían capaces de ejercer distintas respuestas. En la actualidad se encuentran descriptos 7 tipos de receptores, con subtipos específicos para cada uno, tratándose de receptores metabotrópicos. Los receptores, una vez activados, pueden seguir dos vías alternativas de acuerdo con la proteína G sobre la que actúen: una regulada por canal iónico (5-HT3), que implica la apertura de canales iónicos que no forman parte del receptor, y otra dependiente de múltiples sistemas enzimáticos (el resto). Esta última, que es la utilizada por la mayor parte de los receptores, puede producir la estimulación de la adenilciclasa, responsable del paso del ATP a AMPc (5-HT4, 5, 6 y 7), o su inhibición (autorreceptores 5-HT1), o la estimulación de la fosfolipasa C, responsable de la conversión del fosfatidil inositol-4,5-difosfato (PIP2) en inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). Estos mecanismos de segundos mensajeros estimulan a protein kinasas, cuyo resultado final es la fosforilación de proteínas, que se consideran terceros mensajeros y efectores finales del mensaje a la segunda neurona. Esto puede esquematizarse del siguiente modo: receptor de superficie ® proteína G ® efecto enzimático ® segundo mensajero ® protein kinasa ® fosfoproteína. Se entiende por efecto enzimático la activación o inhibición de la adenilciclasa o la activación de la fosfolipasa C.(31, 32, 33, 34) Estos sistemas de segundos y terceros mensajeros son también utilizados por otros neurotransmisores.
Desarrollaremos a continuación en forma sinóptica la localización, funcionalidad y propiedades farmacológicas de cada uno de ellos.(35, 32, 36, 37)
5-HT 1A(35, 38, 36, 37)
* Estructura molecular de 421 aminoácidos.
* Autorreceptor presináptico somatodendrítico.
* Receptor postsináptico.
* Actúa por mecanismo de proteína G (distinta para el pre y el postsináptico) y AMPc.
* Generalmente inhibe a la adenilciclasa produciendo una hiperpolarización, aunque en dendritas glutamatérgicas puede estimularla.
* El mecanismo de segundo mensajero aumenta el potasio y disminuye el calcio.
* Presente en sustancia nigra, córtex, hipocampo y núcleos del rafe como autorreceptor.
* Presente en corteza frontal, occipital, entorrinal, hipocampo, amígdala, tálamo, hipotálamo y rafe como postsináptico.
* Carente de intrones.
* Actúa en la síntesis y en el "firing" de 5-HT.
* Efecto ansiolítico.
* Efecto hipotensor y bradicardizante.
* Efecto hipotermizante.
* Efecto hiperfágico.
* Efecto de alerta.
* Efecto neuroprotector.
* Efecto activador de los ejes neuroendócrinos HHSr y HHG.
* Ligero efecto antidepresivo.
* Efecto antiagresivo en algunas especies, pero no por acción directa. El efecto antiagresivo del TEC es por acción positiva en gyrus dentado y negativa en hipocampo.
* Inmodificable con la edad pero aumenta en pacientes con Alzheimer.Agonistas pre y postsinápticos: buspirona (total), ergotamina y cocaína (parcial). La abstinencia a la buspirona da insomnio, pesadillas y probablemente alucinaciones.Agonistas sólo postsinápticos no selectivos: eltoprazina, 8-OH-DPAT, MDL 73005EF, flesinoxan, ipsapirona, gepirona, lesopitron. La ipsapirona actúa en inmunidad produciendo aumento de cortisol pero no de prolactina.
Antagonistas: metiotipina, spiperona, WAY100135.
Los bloqueantes del receptor beta adrenérgico pindolol y propranolol tienen también acción bloqueante del autorreceptor, ya que ambos receptores presentan similitud morfológica.
Aproximación terapéutica: la buspirona tiene acción ansiolítica por efecto sobre el autorreceptor; la fluoxetina efecto ansiógeno porque disminuye el binding. Los antidepresivos tricíclicos aumentan la unión a pre y postsinápticos. El efecto de todas estas drogas aumenta con la administración de pindolol. Los antagonistas 5-HT1A pueden ser promisorios en Alzheimer y los agonistas en anorexia nerviosa.
5-HT 1B(35, 36, 37, 38)
* Estructura molecular de 390 aminoácidos.
* Presente en el cerebro humano y considerado como 5-HT1D beta.
* Autorreceptor presináptico en terminales.
* Actúa por proteína G y AMPc.
* Inhibe la adenilciclasa.
* Actúa en la liberación y síntesis de 5-HT.
* Presente en el riñón y la sustancia nigra.
* Efecto hiporéxico.
* Efecto modulador de la diuresis.
* Importante acción antiagresiva en algunas especies por acción directa.Agonistas específicos: ampirtolina, CP93129.
Agonistas no específicos: eltoprazina.
Antagonistas: se desconocen.
Aproximación terapéutica (compartida 5-HT1B/D): target para drogas serénicas tipo eltoprazina. Las drogas serénicas comenzaron a estudiarse en los Estados Unidos como ansiolíticos, pero su utilización fue vedada al comprobarse conductas de sumisión al medio, en actitud pseudo-robótica de parte de los voluntarios a los cuales se suministraron. Hoy se postula su probable futura utilización en autismo infantil con el objeto terapeútico de facilitar la desconexión del paciente con sus estímulos interoceptivos y adecuar su respuesta al estímulo del medio externo.
5-HT 1C
Corresponde a la antigua nomenclatura y en la actualidad se clasifica como 5-HT2C.
5-HT 1D(35, 36, 37)
* Estructura molecular de 377 aminoácidos.
* Similar al 5-HT1B de otras especies.
* Es pre (en terminales) y postsináptico.
* Actúa por proteína G y aumento o disminución del AMPc.
* Actúa en la liberación y síntesis de 5-HT.
* Presente en núcleos estriados, músculo liso vascular, diencéfalo, corteza frontal y témporoparietal e hipocampo.
* Efecto antinociceptivo.
* Efecto antidepresivo.
* Efecto anorexígeno.
* Efecto antiagresivo (disminución de binding en suicidas depresivos y no depresivos).
* Previene el déficit de conducta social inducido por aislamiento.Es interesante la perspectiva en el futuro uso de agonistas como antiautísticos, lo que ya fue referido en el receptor 5-HT1B.
* Desde 1995 se subdividen en alfa y beta.
* 5-HT1D alfa: se hereda en cromosoma 1, es bloqueado por beta bloqueantes y antagonizado por ketanserina y ritanserina.
* 5-HT1D beta: se hereda en cromosoma 6, no es bloqueado por beta bloqueantes ni antagonizado por ketanserina y ritanserina.
* Actualmente se considera al beta como igual al 5-HT1B y se deja al alfa como el auténtico 5-HT1D.Agonistas: sumatriptan, metitiptina, ampirtolina, eltoprazina.
Antagonistas: inespecíficos.
Aproximación terapéutica: sumatriptan como antijaquecoso (cruza mínimamente la barrera hematoencefálica, por lo que su acción principal sería sobre los músculos lisos).
5-HT 1E(35, 36, 37)
* Estructura molecular de 365 aminoácidos.
* Receptor postsináptico.
* Estructura de transición entre el 5-HT 1 y el 5-HT 2.
* Presente en miometrio y mesenterio, y trazas en el sistema nervioso central.
* Algunos autores los dividen en alfa y beta; para otros el 5-HT1E beta es parte del 5-HT6.Agonistas y antagonistas: inespecíficos.
5-HT1F(37)
* Receptor recientemente propuesto.
* Presenta algunas similitudes morfológicas con los 5-HT1D, E, y A postsináptico.
* Actúa por proteína G e inhibición de la adenilciclasa.
* Presente en útero, mesenterio y vasos.Agonistas: sumatriptan, metoxitriptamina.
Aproximación terapéutica: migraña.
5-HT1P(36)
* Receptor recientemente propuesto.
* Presencia exclusiva en intestino.5-HT1S(36)
* Receptor recientemente propuesto.
* Presencia casi exclusiva en médula espinal.
* Probable acción modulatoria sobre el dolor.Agonistas: triptamina (alta afinidad); 5-OH DPAT, propranolol, tropisetron, quipazina, ketanserina (baja afinidad).
Es importante destacar que el receptor 5-HT1 en general es el que mayor afinidad presenta por la serotonina endógena como agonista.
5-HT 2(35, 36, 37, 39, 40, 27, 38)
* Estructura molecular de 471 aminoácidos.
* Receptor postsináptico.
*Actúa por proteína G, estimulando a la fosfolipasa C, lo que produce despolarización.
* Se divide en 5-HT2A (central), 5-HT2B (periférico) y 5-HT2C (central).5-HT2A
* Presente en corteza cerebral frontal, prefrontal, perceptual (auditiva, visual y sensorial), centros límbicos basales, cíngulo, amígdala e hipotálamo.
* Efecto ansiogénico.
* Efecto regulador de la termia.
* Efecto inhibidor de la conducta sexual.
* Estimula vasopresina, ocitocina y prolactina.
* Efecto neurotrófico.
* Efecto inductor de sueño lento.
* Efecto hiporéctico.
* Efecto regulador de la actividad motora.Agonistas: m-cpp, cisapride, cocaína, alcohol, LSD, alfa metil serotonina, indolalkilaminas, DOI, DOB, DOM. El TEC libera receptores 5-HT2A en neocortex.
Antagonistas: clorpromacina, clozapina, ritanserina, risperidona, olanzepina y seganserina.
Aproximación terapéutica: nuevos antipsicóticos.
5-HT2B
* Presente en músculo liso no vascular y plaquetas.
* Efecto vasoconstrictor.
* Efecto broncoconstrictor.
* Efecto de agregación plaquetaria.Agonistas: no específicos.
Antagonistas: metisergide, ketanserina.
Aproximación terapéutica: profilaxis de la migraña, hipertensión arterial leve o moderada, antiagregación plaquetaria.
Es conocida la propuesta de considerar la plaqueta como modelo neuronal para el estudio de la función serotoninérgica. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que en ella sólo estamos evaluando la actividad del receptor 5-HT2.
5-HT2C
* Presente en plexos coroideos, neocorteza, centros límbicos basales, hipocampo, hipotálamo, tubérculos mamilares y sustancia negra.
* Efecto regulador de la producción de LCR.
* Efecto disperceptivo.
* Efecto ansiogénico.
* Efecto regulador positivo de los ejes neuroendocrinos. Estimula la secreción de ACTH, LHRH, ocitocina, vasopresina y prolactina.Agonistas: trifluometilfenilpiperacina, dimetiltriptamina.
Antagonistas: clozapina, risperidona, ritanserina, ketanserina, olanzepina clorpromacina, ciproheptadina, fentolamina, mianserina, tioridacina. La clorimipramina y los SSRI hiposensibilizan este receptor.
Aproximación terapéutica: nuevos antipsicóticos.
El receptor 5HT-2 tiene efecto de receptor centinela. Es poco activo en situación fisiológica pero tiene gran acción en situación patológica y en tejidos injuriados. Presenta mayor afinidad por antagonistas que por agonistas.
5-HT 3(35, 36, 37, 41, 27, 42)
* Estructura molecular aminoacídica no claramente determinada.
* Receptor postsináptico con tres subtipos recientemente propuestos.
* Es el único que actúa por mecanismo de canal iónico.
* Aumenta la liberación de dopamina, GABA y acetilcolina
* Disminuye la liberación de noradrenalina.
* Principal regulador de la actividad dopamínica límbica (corteza A10) y extrapiramidal (corteza A9) con presencia de heterorreceptores en áreas dopaminérgicas.
* Aumenta la liberación de CCK (ansiogénesis) y disminuye la prolactina.
* Presente principalmente en bulbo (regulador de mecanismos vagales), músculo liso vascular y no vascular, corazón, sistema límbico, protuberancia y médula.
* Efecto nociceptivo.
* Efecto emético.
* Efecto disperceptivo y psicotizante.
* Efecto depresor.
* Efecto deteriorante sobre la cognición.
* Efecto modulador en sueño.
* Efecto adictógeno.
* Desaparece con la edad.Agonistas: zacopride, etanol, indolalkilaminas, m-cpp, hidrato de cloral.
Antagonistas: clozapina, olanzepina, loxapina, clorpromacina, risperidona, anestésicos, zacopride, ondansetron, granisetron, tropisetron, amperozide, citospirona, tirospirona, sertindol, RS42358-197, MDL72222.
Aproximación terapéutica: nuevos antipsicóticos; antiadictivos; ansiolíticos; potenciación de L-dopa en Parkinson.
5-HT 4(35, 31, 43, 36, 22, 37, 41)
* Estructura molecular no claramente determinada.
* Único receptor 5-HT no clonado.
* Receptor postsináptico con 2 subtipos (5-HT4A y 5-HT4B).
* Actúa por mecanismo de proteína G y AMPc, estimulando a la adenil ciclasa.
* Presente en aparato gastrointestinal, hipocampo, corazón, hipófisis, sistema límbico, colículo superior, corteza prefrontal y sustancia negra.
* Efecto activador del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal.
* Efecto modulador de secreción de aldosterona.
* Efecto ritmógeno cardíaco.
* Efecto procinético gastrointestinal.
* Efecto mejorador en aprendizaje.Agonistas: DAU6285, zacopride, 5-metoxitriptamina, metoclopramida, y cisaprida, RS66331 (produce mejoramiento cognitivo).
Antagonistas no selectivos: tropisetron, ondansetron, pisotifen, GR113808 (disminuye el consumo de alcohol en ratas genéticamente predispuestas).
Se hallan en fase de experimentación interesantes moléculas llamadas oxadiazoles (48 compuestos distintos) que tienen afinidad específica por este receptor.
Aproximación terapéutica: los agonistas pueden ser útiles en la desinhibición a situaciones aversivas. Probable uso futuro en memoria y aprendizaje.
Postulamos un futuro uso terapéutico en los desórdenes obseso-compulsivos, ya que este receptor ha mostrado su implicancia en modelos animales de aprendizaje de conductas fútiles repetitivas que podrían ser paradigmas de esta enfermedad.
5-HT5(43, 36, 37)
* Actúa por proteína G y AMPc estimulando a la adenilciclasa.
* Se dividen en 5-HT5A y 5-HT5B.
* 5-HT5A: presente en cerebro en seres humanos; en animales aumenta su concentración hipotalámica con la domesticación.
* Efectos aún no determinados.Agonistas y antagonistas no específicos.
5-HT6(43, 36, 37, 40)
* Actúa por proteína G y AMPc estimulando a la adenilciclasa.
* Se encuentra en corteza, hipocampo, accumbens, caudado y tubérculos olfatorios.
* Efecto psicogénico y disperceptual.
* Efecto depresógeno.Agonistas: LSD (receptor con máxima afinidad), indolalkilaminas.
Antagonistas: Clozapina, olanzepina, zotepina, melpirone y risperidona (con menor afinidad que para el 5-HT7).
Aproximación terapéutica: nuevos antipsicóticos. La afinidad de los nuevos antipsicóticos por este receptor, el 5-HT3 y el 5-HT7 parece diferenciar su distinto perfil clínico.
5-HT7(43, 36, 40)
* Actúa sobre proteína G y AMPc, estimulando a la adenil ciclasa.
* Se encuentra principalmente en hipocampo e hipotálamo, y también en tálamo, corteza y amígdala.
* Efecto regulador del ciclo sueño-vigilia.
* Efecto acelerador de ritmos circadiano (avances de fases).
* Efecto regulador neurovegetativo y neuroendocrino.Agonistas no claramente determinados.
Antagonistas: risperidona, clozapina, olanzepina, rilapine.
Alteraciones serotoninergicas en diversas patologías
Serotonina en estados depresivos
Numerosas son las teorías que intentan una explicación biológica de los fenómenos depresivos.(44, 45, 46) La más antigua es la clásica sobre la hipofunción noradrenérgica;(47) algo posterior es la de la hipofunción indolamínica(45, 46) y más recientes son las hipótesis de la sensibilización del receptor(26) y de la desregulación circadiana.(48) Finalmente se publica la teoría hipercolinérgica.(20) Actualmente adquieren vigencia teorías neuropeptídicas y glutamatérgicas.
En el estado actual de nuestros conocimientos la alteración cuanticualitativa de la 5-HT y su unión a receptores específicos corroboran las hipótesis indolamínica, de modificación del receptor y de alteración circadiana, pudiendo involucrar además las otras teorías por disbalance global.
Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales:
1) La disminución de triptofano plasmático en pacientes depresivos.
2) La disminución de A5HIA en LCR de parasuicidas y pacientes depresivos con hostilidad manifiesta o larvada.
3) El aumento del binding de los 5-HT2 en plaquetas de pacientes depresivos no medicados.
4) La disminución del binding a la imipramina tritiada en el suero de pacientes depresivos.
5) La disminución de la respuesta hipotermizante a la ipsapirona en animales de laboratorio medicados con antidepresivos.
6) La aparición de síntomas de depresión por depleción experimental de triptofano dietario.
7) La anulación de la respuesta normal de las siguientes pruebas neuroendocrinas en humanos:a) Triptofano y/o fenfluramina/prolactina;
b) Triptofano y/o fenfluramina/hormona de crecimiento;La prueba más categórica y fácil de reproducir que demuestra la participación de la 5-HT en cuadros depresivos endógenos es la de depleción dietaria de triptofano estandarizada por Charney:(16) voluntarios sanos son sometidos a dieta específica sin triptofano por 48 horas, luego de lo cual se les da a ingerir una bebida aminoacídica compuesta por los 18 aminoácidos restantes. Se obtiene una disminución significativa de triptofano plasmático entre los 180 y 300 minutos, lográndose un aumento del score de la escala de Hamilton (aparición o agravamiento de la sintomatología depresiva). En esta población se verifica además aumento de la sensibilidad al dolor, aumento del sueño REM, alteraciones en las pruebas neuroendocrinas, disminución de A5HIA en LCR con MOPEG y AHV plasmáticos normales. Esto puede explicar las variaciones circadianas descriptas en la depresión. Existe además un ritmo secretorio circanual con disminución del contenido total de 5-HT en invierno, lo cual puede estar implicado en depresiones cíclicas recurrentes y otros cuadros estacionales. Por otro lado, la hipercortisolemia demostrada en la depresión endógena produce aumento de la triptofano-pirrolasa, que disminuye la serotonina por disminución de la disponibilidad de triptofano, lo cual perpetúa la depresión por falta de precursor 5-HT, demostrando ésto una integración de todos los probables circuitos implicados en la depresión en una vía final común serotoninérgica.
Los principales receptores involucrados son el 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT7.
La normalización terapéutica de la depresión endógena indolaminérgica puede obtenerse por varios mecanismos:
1) Utilización de precursores: triptofano y 5-hidroxitriptofano, en dosis muy variables y personalizadas, recordando que su administración debe realizarse lejos de las comidas para evitar la competencia aminoacídica que disminuiría la absorción del triptofano. Se describe en la literatura un síndrome de mialgia-eosinofilia producto de la administración combinada de L-triptofano con SSRI o IMAO, pero se ha demostrado que esto se debió a la contaminación de la partida de L-triptofano con una sustancia ajena.
2) La utilización de liberadores como la fenfluramina, cuyo poder adictivo la convierte en droga de riesgo, disminuyendo la posibilidad de uso terapéutico. Su utilización en animales por más de tres meses deplecionó tan gravemente las reservas serotoninérgicas, que requirieron casi un año para volver a valores normales. Su uso en obesidad humana conlleva el riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar, muchas veces fatal.
3) Los clásicos inhibidores inespecíficos de la recaptación, antidepresivos tricíclicos donde sobresale la clorimipramina, de efectiva acción no sólo antidepresiva sino ansiolítica, antifóbica, antiobsesiva y anticompulsiva.
4) Los nuevos inhibidores específicos de la recaptación (SSRI- Selective Serotonin re-uptake inhibitors), con menor período de latencia, mejor tolerancia y ausencia de efectos anticolinérgicos. En este grupo sobresalen la fluoxetina por su efecto antidepresivo y anorexígeno, la fluvoxamina por la amplia experiencia mundial en su uso en depresión infantojuvenil y por su efecto antiobsesivo compartido con la sertralina y la paroxetina por su efecto ansiolítico y deshabituador de la adicción a benzodiacepinas. La acción de los SSRI puede ser aumentada por el uso concomitante de antagonistas 5-HT1A como el pindolol. Todas estas moléculas además de su efecto inhibidor sobre el carrier de serotonina, producen una hiposensibilidad del receptor 5-HT2.
Serotonina en estados "por ansiedad"
Los estados por ansiedad comprenden, según las actuales clasificaciones:
1) Trastorno de ansiedad generalizada;
2) Ataque de pánico con y sin agorafobia;
3) Fobia simple;
4) Fobia social;
5) Ansiedad por stress postraumático; y
6) Desorden obseso-compulsivo.Los estudios sobre la participación de la 5-HT en estos estados surgen a partir del uso del agonista m-cpp (m-clorophenylpiperazine).(8, 11) Esta molécula, derivada del trazodone, actúa selectivamente sobre los receptores 5-HT2 y 5-HT3. En su uso experimental se corroboran:
1) Ansiogénesis.
2) Insomnio, disminución del tiempo total, de la eficiencia, del sueño lento y del REM, con aumento de la etapa I.
3) Hipertermia y náuseas.
4) Hipernoradrenergia.
5). Aumento de cortisol, ACTH, prolactina y hormona de crecimiento plasmáticos.De esto se deduce que los cuadros clínicos cuyo sustrato es la ansiedad se correlacionarían con alteraciones cuanti o cualitativas de los receptores postsinápticos 5-HT2 y 5-HT3. También podría involucrarse un disbalance del autorreceptor presináptico 5-HT1A.
Se comportan como ansiolíticos:
1) Los agonistas 5-HT1A (buspirona, ipsapirona, flesinoxan y otros). El agonismo de este receptor le añade propiedades neuroprotectoras.
2) Los antagonistas selectivos 5-HT2C (ritanserina, ciproheptadina, pizotifen, ketanserina, risperidona y otros). Tienen efecto 5-HT2 inespecífico la clorpromacina, la tioridacina, la mianserina y la fentolamina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico, acciones antidepresivas.
3) Los antagonistas selectivos 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron, zacopride, ampirtolina, sertindol y otros). Tienen efecto anti 5-HT3 menos específico la clozapina, la loxapina y probablemente la clorpromacina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antipsicóticas y antieméticas.
4) Los inhibidores de la recaptación de 5-HT, desde los clásicos tricíclicos clorimipramina y amitriptilina, hasta los nuevos SSRI cuyo efecto ansiolítico es logrado en menos tiempo y con menor dosis que el efecto antidepresivo.
La elección terapéutica debe particularizarse en cada entidad nosológica que conforman los estados por ansiedad.
Frente a un trastorno de ansiedad generalizada (GAD) los agonistas 5-HT1A son tan eficaces como las benzodiacepinas, pero carecen de utilidad frente a crisis de ataque de pánico. No son de utilidad los SSRI. Para algunos autores el GAD sería una enfermedad específica del receptor 5-HT1A.
Las monofobias, en cambio, responden a los SSRI, siendo particularmente útil la fluvoxamina para el tratamiento de la fobia social.
En las crisis de pánico es tratamiento de elección la clorimipramina, en dosis inferior a la antidepresiva para controlar la intensidad y la frecuencia de las crisis. Son útiles asimismo los SSRI (fluoxetina, fluvoxamina), disminuyendo especialmente la frecuencia de las crisis y el componente cognitivo-emocional de la ansiedad anticipatoria.
En los trastornos obsesocompulsivos actúa la clorimipramina requiriendo mayor dosis y mayor tiempo de latencia que para su efecto antidepresivo. Abren una nueva perspectiva terapéutica los SSRI, particularmente la sertralina, la fluoxetina, la fluvoxamina y los antagonistas 5-HT3. Recordemos la posibilidad del futuro uso de los oxadiazoles en esta patología. El m-cpp predice la respuesta terapéutica: si su administración aumenta la sintomatología, es esperable la falta de respuesta al tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos. El 40-50% de los pacientes obseso-compulsivos no responden a tratamiento exclusivamente biológico y los que responden lo hacen sólo en forma parcial.
Serotonina en estados psicóticos
Numerosas son las teorías que intentan una explicación biológica de los fenómenos psicóticos. La más clásica es la teoría de la alteración dopaminérgica: hiperdopaminergia absoluta o relativa (hipersensibilidad D2) en esquizofrenia tipo I e hipodopaminergia absoluta o relativa (hiposensibilidad D1 o D2) en esquizofrenia tipo II.(49, 50, 51) Las más recientes suponen la participación de péptidos cerebrales (CCK, cosegregado con la dopamina y con posibilidad de inhibir la función de esta última, y neurotensina que se comporta como neuroléptico endógeno), opioides y/o prostaglandinas.(52, 53)
La teoría serotoninérgica contempla una alteración cuantitativa a nivel del receptor(54) y otra cualitativa con la producción de compuestos metilados derivados de la 5-HT (hipermetilación o hipodesmetilación)(5, 6, 7, 55, 56) La teoría serotoninérgica de la esquizofrenia se basa en los tres siguientes hechos:
1) Acción psicótica del LSD y compuestos relacionados, vinculada al receptor 5-HT6, 5-HT2C y 5-HT7.
2) Acción antipsicótica de los antipsicóticos no neurolépticos (clozapina y compuestos relacionados) por antagonismo 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6 y 5-HT7. Estas moléculas son mal llamadas "neurolépticos atípicos", ya que lo que las caracteriza es la falta de acción neuroléptica con conservación de las propiedades antipsicóticas.
3) Acción antipsicótica de los antagonistas 5-HT3 (zacopride y granisetron).
Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales:
1) La producción de psicosis experimentales con indolaminas metiladas (LSD, mescalina, DMT).
2) El empeoramiento de las psicosis endógenas con triptofano o sustancias metilantes.
3) El aumento de la sintomatología productiva en esquizofrénicos crónicos por administración de m-cpp.
La teoría de la transmetilación merece una revisión especial dada su vigencia a través de los años. Basados, por un lado, en las psicosis experimentales por tóxicos como la psilocibina y la mescalina, y por otro en su semejanza estructural con neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina, se postuló la posibilidad de la producción "endógena" de sustancias psicodislépticas. La adición de grupos metilo a este neurotransmisor les conferiría la capacidad de inducir síntomas psicóticos en individuos predispuestos. De ahí que se postule en las psicosis endógenas una alteración en las reacciones de transmetilación, muy extendidas en todo el organismo. En base a esta hipótesis fue posible aislar en la orina de pacientes varios compuestos entre los que se destacan la dimetoxi-feniletilamina, derivado metilado de la dopamina, la bufotenina y la O-metilbufotenina, ambos productos de la metilación de la 5-HT, y la NN-dimetiltriptamina, derivado metilado de la triptamina. Todos ellos han sido extensamente investigados, particularmente por el grupo de Ciprian-Ollivier en los últimos años, y sobre todo en el caso de los indoles metilados se encuentra una correlación entre los niveles de excreción urinaria de estos compuestos y la sintomatología psicótica, particularmente la de tipo disperceptual.(6)
La clásica terapéutica antipsicótica se basa en el bloqueo dopaminérgico (D2) logrado con los neurolépticos tradicionales, con evidente acción sobre los síntomas positivos, pero escasa o nula acción sobre los negativos.
A partir de la aparición de la clozapina, primer antipsicótico atípico con acción predominantemente antagónica descripta en un comienzo para los receptores 5-HT2, y actualmente extendida para los 5-HT6 y 5-HT7, se abre una nueva perspectiva en el tratamiento de la esquizofrenia y de otras psicosis endógenas. Se logra un efecto resocializante, antiagresivo, antiautístico, sin dejar de lado el efecto antidelirante y alucinolítico, y con escasa producción de efectos extrapiramidales. Este fármaco bloquea los receptores D2 mesolímbicos sólo en un 20%, mientras que lo hace en el 90% de los 5-HT2. Productos de aparición posterior como la ritanserina, que bloquea el 80% de los receptores 5-HT2 exclusivamente, y la risperidona, que bloquea el 60% de los 5-HT2 y el 50% de los D2 han demostrado también efecto antipsicótico con algunas diferencias de acción atribuibles a la afinidad que presentan por los distintos receptores. La olanzepina abre un futuro promisorio, ya que comparte todos los mecanismos de acción con la clozapina (incluyendo su efecto sobre receptores muscarínicos) sin haberse advertido hasta el momento los efectos riesgosos de esta última. En esta misma línea se incluyen el sertindol, la quetiapina y otras moléculas en fase 4. En la Tabla se resumen los principales mecanismos de acción de los más clásicos de estos fármacos sobre los distintos receptores.
En los cuadros psicóticos donde predomina el componente disperceptivo pueden tener una indicación específica los antagonistas 5-HT3 (ondansetron, granisetron y otros). Añaden a su efecto alucinolítico una acción antidepresiva leve y una acción neuroprotectora sobre la esfera afectiva y cognitiva (memory enhancement).(35)
También tienen importante efecto alucinolítico los antagonistas 5-HT2, como el MDL100907.
Serotonina en trastornos de la alimentación
Los trastornos de la alimentación en psiquiatría forman parte del Síndrome de Disorexia Central.(19) Entre ellos incluimos la anorexia, la bulimia, la obesidad patológica y algunas formas de alcoholismo.
La serotonina es el principal inhibidor de la ingesta de hidratos de carbono actuando en forma contrapuesta a la noradrenalina y teniendo como efectores finales al CRH y al GABA. Las dinorfinas regulan la ingesta de lípidos, los neuropéptidos Y e YY la de hidratos de carbono y de líquidos hidrocarbonados y la dopamina la de alimentos de alta palatibilidad. Así la serotonina y la noradrenalina son responsables del hambre y la dopamina del apetito. Estos neuromediadores configuran un sistema central de control de los mecanismos de ingesta y saciedad que se balancea con la acción de un sistema periférico integrado por la colecistoquinina, la insulina, el glucagon y otras enterohormonas.
Avalan la participacion de la serotonina en los trastornos de la alimentación:
1) La administración de fenfluramina (verdadera anfetamina del sistema serotoninérgico) y de triptofano en altas dosis produce inhibición de la necesidad de ingesta de hidratos de carbono con la consecuente disminución de peso corporal.
2) La disminución de precursores serotoninérgicos produce ingesta compulsiva,
3) La disminución de A5HIA en LCR de pacientes con disorexia, en el cual se comporta como marcador de rasgo.
4) La normalización de la conducta disoréctica con SSRI o clorimipramina.
5) La disminución de peso observada con SSRI en pacientes depresivos o controles sanos.
6) La alteración de las pruebas neuroendocrinas fenfluramina y/o triptofano/hormona de crecimiento y fenfluramina y/o triptofano/prolactina en anorexia nerviosa.
Los receptores involucrados son el 5-HT2, el 5-HT3, el 5-HT7 y para el caso específico de la anorexia nerviosa el 5-HT1A.
Tienen utilidad terapéutica:
1) Los agonistas 5-HT1A (buspirona) en la anorexia nerviosa, por su efecto ansiolítico e hiperorexígeno.
2) El triptofano preprandial en la bulimia.
3) Los SSRI en la bulimia nerviosa (la fluoxetina, por su alta vida media se convierte en droga de elección, ya que su acción no se ve interferida por las conductas autocatárticas de las pacientes), y en la obesidad por su efecto de reducción ponderal intrínseco.
4) Los antagonistas 5-HT2 (ritanserina) y 5-HT3 (ondansetron y otros) por su efecto antiadictógeno y anticompulsivo en alcoholismo crónico.
Serotonina en migraña
a clasificación internacional de las cefaleas las divide en:
1) Agudas (irritación meníngea, hipertensión endocraneana, cefalea tensional aguda).
2) Recurrentes (migraña clásica, migraña común, cefalea en racimo o cluster headache).
3) Crónicas (cefaleas tensionales).La cefalea suele ser el síntoma no psiquiátrico que acompaña a más de una consulta psiquiátrica. El correcto diagnóstico del tipo de cefalea tiene implicancias pronósticas y terapéuticas. Las cefaleas por tensión constituyen el 70% de todas las cefaleas, y frecuentemente acompañan el curso de un trastorno psiquiátrico. Si bien sólo el 5% de todas las cefaleas tienen una base neurológica (hipertensión endocraneana, hemorragia subaracnoidea, meningitis, etcétera), la gravedad que eso implica hace obligatorio en un primer momento descartar estos diagnósticos. La migraña es un tipo de cefalea mucho menos frecuente que las cefaleas por tensión, y que responde a una fisiopatología distinta. Puede cursar con o sin auras, tratándose de crisis paroxismales, frecuentemente unilaterales en su comienzo y asociadas a náuseas, fotofobia, anorexia y vómitos, pudiendo ser precedida por alteraciones sensoperceptuales o del humor. Consta de cinco fases que se denominan pródromo, aura, cefalea, fin de la cefalea y postdromo. Es común encontrar cefaleas por tensión entre las crisis.
Avalan la participación serotoninérgica en las migrañas:(58)
1) La disminución del binding de imipramina tritiada en plaquetas de migrañosos.
2) La agregación plaquetaria serotonino-dependiente aumentada en migrañosos. Durante el ataque migrañoso la serotonina plaquetaria disminuye y aumenta tanto su presencia en orina como la de su catabolito, el A5HIA. Los niveles séricos de serotonina se encuentran aumentados inmediatamente antes del ataque migrañoso y disminuidos notablemente durante el mismo. Esto se debe en parte a la agregación plaquetaria crónica que presenta este grupo de pacientes, estimulada por la liberación del factor de agregación plaquetaria (PAF), verdadero agente disparador, y por la serotonina. Esta última estimula los receptores 5-HT2B (agregación plaquetaria) y 5-HT2C, con liberación de óxido nítrico (potente vasodilatador), responsable de la "inflamación estéril" o neurogénica de la migraña.
3) La buena respuesta al sumatriptan en las crisis migrañosas, por presentar poderoso efecto vasoconstrictor debido a su agonismo 5-HT1D y 5-HT1F, con acción casi exclusivamente fuera del SNC.
4) La buena respuesta a antidepresivos tricíclicos tipo amitriptilina en la prevención de las crisis. En nuestra experiencia se pueden obtener muy buenos resultados en la prevención de las crisis con dosis que oscilan entre los 25 y 50 mg diarios, en una sola toma nocturna, cifra muy inferior a la referida por importantes trabajos internacionales (hasta 150 mg diarios).
Se comporta como antimigrañoso el sumatriptan por su agonismo 5-HT1D. Es importante consignar que por su potente efecto vasoconstrictor periférico no puede ser utilizado en forma concomitante con ergotamina (poderoso agonista alfa 1).
Serotonina en otros estados patológicos del sistema nervioso central(11)
1) En los mecanismos patofisiológicos de la agresividad se detecta un compromiso serotoninérgico franco. La disminución del A5HIA en LCR es marcador de hostilidad auto o heteroinducida, hallándose presente en parasuicidas y agresores. La presencia del 5-hidroxi, 3-metil indol urinario es indicador de crisis de agresividad paroxismales. Ambos son marcadores de bajo control de los impulsos. Aun así, la terapéutica de estos cuadros excede los alcances de las drogas con acción sobre el metabolismo de la 5-HT.(57)
2) En las toxicomanías y el alcoholismo están involucrados los receptores 5-HT2. El alcohol y la cocaína son agonistas del mismo y la ritanserina revierte la preferencia experimental a estas drogas. También puede utilizarse en estas patologías el efecto anticompulsivo de los antagonistas 5-HT3.(57)
3) En las demencias o en los estados de deterioro cognitivo pueden ser útiles, por su efecto neuroprotector, los agonistas 5-HT1A, y por su efecto de modulación positiva sobre la acetilcolina los antagonistas 5-HT3. Actúa también sobre memoria y aprendizaje el receptor 5-HT4.(35, 22) Por otra parte se puede detectar un aumento muy significativo de A5HIA en LCR en la demencia multiinfarto aun antes de la aparición de la sintomatología clínica.
Serotonina en patologías no psiquiátricas(58)
Excede el objetivo de este capítulo la descripción de las alteraciones de receptores serotoninérgicos en patologías de medicina interna, pero siendo la 5-HT una indolamina universalmente distribuida, no debe extrañar el hallazgo de receptorpatías en estas entidades. Así, el receptor 5-HT1B se halla involucrado en nefropatías, el 5-HT1D, el 5-HT2B y el 5-HT3 en patología vascular periférica, el 5-HT1E y el 5-HT1F en patología ginecológica, el 5-HT4 en patología vascular y gastroenterológica y el 5-HT7 en patología neuroendócrina o de disregulación circadiana.
Patología gastrointestinal
La serotonina está ampliamente distribuida en las células enterocromafines de todo el sistema gastrointestinal, hallándose también presente en los plexos mientéricos junto a la acetilcolina. Por acción sobre los receptores 5-HT3 tiene efecto estimulante de mayor potencia que el sistema parasimpático, produciendo además disminución de la secreción gástrica. Tiene acción asimismo sobre la zona quimiorreceptora-gatillo bulbar.
Se comportan clásicamente como antieméticos las benzamidas. De ellas la metoclopramida es antagonista dopaminérgico y agonista 5-HT4. Las nuevas drogas de esta familia (cisaprida, cleboprida y zacoprida) han perdido prácticamente su antagonismo dopaminérgico. Gran parte de su efecto se debe al aumento de la proquinesis gastrointestinal.
Por otra parte se usan como antieméticos, con indicación específica en la emesis temprana provocada por tratamientos quimio o radioterápicos los antagonistas 5-HT3 (ondansetron, granisetron, tropisetron). Su uso está limitado a este tipo de emesis, ya que se ha reportado que estas drogas pueden tener ligera acción carcinogénica intrínseca.
Patología cardiovascular
La serotonina se halla presente en el músculo liso cardiovascular y en las plaquetas. Es de notar que en estas últimas sólo se puede encontrar el receptor 5-HT2. La serotonina estimula la liberación de óxido nítrico del endotelio, produciendo relajación y vasodilatación en tejido cardíaco in vitro. En las arterias coronarias el receptor endotelial relacionado con la acción de este neurotransmisor retrógrado es el 5-HT1D. Pero por acción directa serotoninérgica también se obtiene un efecto vasoconstrictor por agonismo 5-HT2B de arterias coronarias. A la vasoconstricción le sigue la activación del mecanismo de agregación plaquetaria (receptores 5-HT2B), que puede ser reforzado por la inhibición serotoninérgica sobre la enzima óxido-nítrico-sintetasa, con la consiguiente atenuación del efecto antiproliferativo del óxido nítrico. En resumen, la serotonina tiene una acción vasoactiva y propiedades proliferativas, mediando el tono y el crecimiento vascular en sitios de injuria. Recordemos que los receptores 5-HT2 (receptores centinela) se activan más fácilmente en tejidos injuriados y tienen más afinidad por los antagonistas que por los agonistas.
Otras acciones serotoninérgicas comprenden:
1) Vasodilatación de arterias pulmonares por agonismo 5-HT2B;
2) Taquicardia por acción "tiramine-like";
3) Bradicardia por agonismo 5-HT1A (presináptico), que produce una estimulación vagal con posterior liberación de serotonina a la circulación portal;
4) Aumento de la resistencia periférica como consecuencia de la agregación plaquetaria antes mencionada.En hipertensión arterial es de utilidad la ketanserina, antagonista 5-HT2B y bloqueante alfa 1 adrenérgico, por su acción vasodilatadora e hipotensora secundaria a la disminución de la capacitancia y resistencia vascular que produce. Tiene efecto de antiagregación plaquetaria, actuando sólo sobre sujetos enfermos (tejidos injuriados). Está indicado en hipertensión arterial leve o moderada, no altera la función cardiovascular, y mantiene su efecto terapéutico por más tiempo que los beta bloqueantes y los diuréticos. No actúa en sujetos sanos y también se le atribuyen efectos antiadictivos.
El uradipil, antagonista 5-HT2 (periférico), agonista 5-HT1A (central) y bloqueante alfa 1 adrenérgico (periférico), produce hipotensión sin taquicardia refleja. Los beta bloqueantes se comportan también como antagonistas 5-HT2B.
Existen algunos antagonistas 5-HT3 en experimentación, que tienen propiedades cardioselectivas, produciendo disminución de la frecuencia cardíaca y aumento del intervalo QT; también son hipotermizantes y disminuyen el peristaltismo intestinal.
Los SSRI, al hiposensibilizar tanto a los receptores 5-HT2 como a los beta adrenérgicos, producen ansiolisis e hipotensión arterial.
Síndrome carcinoide
Es un síndrome producido por secreción ectópica de serotonina proveniente de neoplasias sistémicas. Generalmente se acompaña de secreción concomitante de prostaglandinas, bradiquininas, VIP e histamina. Se caracteriza por rubicundez, erupción pelagroide (responden a difenhidramina, cimetidina y nicotinamida), diarrea (responde a ciproheptadina), broncoespasmo (responde a metisergida), y menos frecuentemente espasmo coronario, fibrosis endocárdica, artropatía, intolerancia a la glucosa e hipotensión.
Se diagnostican por biopsia o por alteración en la excreción urinaria de A5HIA, que aumenta más de 30 veces su valor máximo normal (en casos de síndromes de malabsorción aun con cifras normales debe considerarse patológico). Su tratamiento es quirúrgico o con análogos de la somatostatina (Sandostatin®).
Síndrome serotoninérgico
Es un cuadro tóxico que puede observarse por la combinación de IMAO con SSRI, IMAO con triptofano o litio con triptofano y/o IMAO.
Se caracteriza por diaforesis, nistagmus, ataxia, hipertonicidad, mioclonus, agitación, diarrea, rush, temblor y confusión mental. Su tratamiento se basa en la administración de ciproheptadina.
En un reciente trabajo presentado por Cetkovich-Bakmas y Vázquez en 75 pacientes con asociación de SSRI y L-triptofano no se observó ningún caso de interacción tóxica.
Conclusiones
Hemos realizado una apretada síntesis sobre lo que la investigación básica y clínica ha aportado para profundizar el estudio de los múltiples roles que la serotonina cumple en la fisiología del organismo. Es de destacar todos los avances que significa conocer cada vez mejor los mecanismos involucrados en funciones como el sueño, la alimentación, la conducta sexual, la timia y la nocicepción. Merece un apartado especial el estrecho vínculo entre este neurotransmisor y la función neuroendocrina a través del cual ambos sistemas convergen, en forma muy sofisticada, para regular funciones homeostáticas e instintivas.
La configuración reciente de los diversos subtipos de recepores 5-HT aporta los datos necesarios para una mayor comprensión de los citados mecanismos fisiológicos. El diseño de fármacos con propiedades de mayor especificidad sobre cada subtipo de receptor permite avisorar mayor eficacia terapéutica.
Asimismo se ha hecho evidente que los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos son interdependientes funcionalmente y que la manipulación de un sistema conduce a cambios en el otro. También existe una interacción entre las vías serotoninérgicas y dopaminérgicas, ya que la serotonina ejerce una acción modulatoria sobre los mecanismos cerebrales dopamínicos por acción de heterorreceptores.
Recordemos que la serotonina es una de los tantas sustancias neuroactivas que circulan como vehículos de información entre las células del sistema nervioso y que cada uno de los neurotransmisores, péptidos, opiodes, citoquinas, aminoácidos excitatorios e inhibitorios tienen también infinidad de receptores con los cuales interactúan.
No es correcto seguir hablando de las patologías psiquiátricas según el neurotransmisor involucrado, sino que éstas deben considerarse receptorpatías y ser tipificadas biológicamente de acuerdo con el receptor comprometido.
Como corolario hacemos nuestra una frase de Barry Jacobs que transcribimos textualmente:
"Serotonin is an enigma. It is at once implicated in virtually everything, but responsible for nothing. Its name also adds to the mystery. Unlike other neurotrasmitters, such as glutamate, acethylcholine and GABA, whose name evoke images of test tubes, and tyled laboratories, serotonin conjures up visions of the esoteric and the exotic. This characterization was fostered by early theories and research which linked it to hallucinogenic drug action, schizophrenia and depression. Modern neuroscience has added to the mystique surrounding 5-HT: Axon terminals containing 5-HT are found in even the remotest reaches of the central nervous system; the release of 5-HT may not be subject to classical synaptic physiology; and 5-HT acts at a bewildering diversity of pre- and postsynaptic receptor subtypes".
Bibliografía
1. Wurtman, J.J; Wurtman, R.J. 1981. in: Anorectic Agents. Mechanisms of action and tolerance. S. Garattini Ed.
2. Wurtman, R.J; Wurtman, J.J. 1984. in: Eating and its disorders. Association for Research in Nervous and Mental Diseases. A.J. Stunkard and E. Stellar, Eds. Raven Press. New York. 77–86
3. Vacas, M.I; Ritta, M; Cardinali, D. 1983. La Glándula pineal, en: Unidad Hipotálamo-Hipofisaria. Neuroendocrinología Clínica. Guitelman, A. Edimed. Bs. As. 29–34.
4. Guitelman, A. et al. 1983. Unidad Hipotálamo-Hipofisaria. Neuroendocrinología Cínica. Edimed. Bs. As.
5. Ciprian-Olliver, J. 1991. Delusional Status and abnormally methylated compounds. in: Racagni, G; et al. Biol. Psych. Vol. 2. Elsevier Science Publishers. 627–629.
6. Ciprian-Ollivier, J; Cetkovich-Bakmas, M; López-Mato, A; et al. 1988. Psicosis Esquizofrénicas. Teoría de la Transmetilación Patológica en: Psiquiatría Biológica. Fundamentos y Aplicación Clínica. Ciprian-Ollivier, J. compilador. Ed. Científica Interamericana. Bs. As. 75–87.
7. Fischer, E. 1973. Biogenic Amines in Schizophrenia in: Orthomolecular Psychiatry. Treatment of Schizophrenia. Hawkins, D; Pauling, L. Freeman Ed. San Francisco.
8. Den Boer, J.A. 1988. Serotonergic Mechanisms in Anxiety Disorders. CIP-Gegevens Koninklinjke Bibliotheek. La Haya.
9. Aghajanian, G; Marek, G. 1994. Serotonin-activated cortical interneurons: physiology and pharmacology in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 47.
10. Barker, E; Blakely, R. Norepinephrine and serotonin Transporters. 1995. Molecular targets of antidepressants drugs. in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Ed. by Bloom F and Kupfer D. Raven Press, New York. pp.: 321–333.
11. Heninger, G. 1995. The role of Serotonin in clinical disorders. in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, ed. by Bloom, F; Kupfer, D. Raven Press. New York. pp.: 471–481.
12. Jacobs, B; Fornal, C. 1995. Serotonin and behavior. A general hypothesis. in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Ed. by Bloom F and Kupfer D. Raven Press, New York. pp: 461–469.
13. Van Praag, H.M. 1982. J. Affect. Disord. 4:275–290.
14. Van Praag, H.M; Kahn, R. S; Asnis, G.M; et al. 1987. J. Affect. Disord. 13:1–8.
15. Van Praag, H.M; Plutchik, R; Conte, H. 1986. Ann. NY. Acad. Sci. 150–167.
16. Charney, D.S. 1992. Serotonin and Depression. in: Abstracts of 2nd. International Symposium on Serotonin. Giovani Lorenzini Medical Foundation. Houston. Charney, D.S. 1992. Symposium on Brain Serotonin and its relation to Psychiatric diseases. San Francisco, Calif. U.S.A. February 11.
17. Yaryura-Tobías; J.A. Neziroglu; F.A. 1983. Obsessive-Compulsive Disorders. Edited by Marcel Dekker. New York.
18. Blundell, J.E. 1984. Neuropharmacology. Vol. 23. 1537–1551.
19. López-Mato, A; Ciprian-Ollivier, J; Cetkovich-Bakmas, M; Boullosa, O; Szerman, M. 19. 1988. in: Psiquiatría Biológica. Fundamentos y Aplicación Clínica. Ciprian-Ollivier, J. Compilador. Científica Interamericana. Buenos Aires, Argentina. 110–120.
19. López-Mato, A; Ciprian-Ollivier, J; Cetkovich Bakmas, M; Boullosa, O; Szerman, M; 1988. Anorexia Nerviosa. Su encuadre dentro del síndrome de disorexia central en: Psiquiatría Biológica, Fundamentos y Aplicación Clínica. Ciprian-Ollivier, J. Compilador. Científica Interamericana. Bs. As. 110–120.
20. Janowsky, D. 1987. Role of acetylcholine mechanisms in the Affective Disorders in: Psychopharmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 527–534.
21. Boullosa, O; López-Mato, A. 1991. Anorexia Nerviosa. Differential Diagnosis with other Psychiatric entities. Biol. Psych. Vol. 29. N 115:490 S.
22. Donetti, A; et al. 1994. Binding of 3H GR 113808 to 5-HT4 receptors in human frontal cortex. in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 84.
23. Lehkuniec, E; López-Mato, A. 1988. Trastornos del sueño y la vigilia en: Psiquiatría Biológica, Fundamentos y Aplicación Clínica. Ciprian-Ollivier, J. Compilador. Científica Interamericana. Bs. As. 149–159.
24. Lehkuniec, E; López-Mato, A. 1992. Uso de recaptadores serotoninérgicos en el tratamiento del insomnio. Laboratorio de Neurofisiología. Hospital Universitario José de San Martín. Universidad de Buenos Aires. Argentina. En Prensa.
25. Tejero, A; Aguilar, E; Schiafini, O; et al. 1985. Procesos de maduración sexual en: Neuroendocrinología. Aspectos Básicos y Clínicos. O. Schiafini. Salvat Ed. Barcelona. 279–295.
26. Clincke, G; Dugovic, C. 1992. Pharmacological modulation of the Serotonergic system: an overview of the effects on normal and pathological sleep. In: Abstracts of 2nd. International Symposium on serotonin. Giovani Lorenzini Medical Foundation. Houston.
27. Meltzer H.I. 1992. The role of 5-HT in Neuroendocrine Function. in: Abtracts of 2nd International Symosium on Serotonin. Giovani Lorenzini Medical Foundation. Houston.
28. Nemeroff, Ch. B; Loosen, P.T. 1987. Handbook of Clinical Psychoneuroendocrinology. The Guilford Press. New York
29. Boulosa, O; López Mato, A; Cetkovich-Bakmas, M. 1993 Neurotrasmision Serotoninérgica en: Psiquiatría Biologica Latinoamericana tomo I. Psi/2. Flapb. Cangrejal Editores. Buenos Aires.
30. Marazziti, D; Rosa, C; Ghione, S; et al. 1992. Depression and Pain Threshold: Are They Serotonin Dependent? In: Abstract Book. 2nd. International Symosium on Serotonin. Giovani Lorenzini Medical Fondation. Houston.
31. Bockaert, J; Ansanay, H; Sebben, M; Waeber, C; Dumius, A; Fagni, L. 1994. 5-HT4 receptors: brain distribution and long-term blockade of K+ channels in cultured neurons. in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 20.
32. Boullosa, O; López-Mato, A; Cetkovich-Bakmas, M. 1993. Recientes avances en la configuración de la neurotransmisión serotoninérgica en: Actualización en Psiquiatría Biológica. Addendum Y. Ciprian-Ollivier, J Compilador. Editorial Toquito. Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica. Buenos Aires. pp.: 10–30.
33. Kaumann, A; Lynham, J; Sanders, L. 1994. Peripheral 5-HT receptors positively coupled to adenyl cyclase in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 21.
34. Sanders-Bush, E; Canton, H. 1995. Serotonin receptors. Signal transduction pathways in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Ed. by Bloom F and Kupfer D. Raven Press, New York. pp: 431–441.
35. Baylor College of Medicine; Serotonin Club. 1992. 2nd. International Symposium on Serotonin. Houston. Abstract Book. Giovanni Lorenzini Medical foundation. Houston
36. Chen Shih, J; S. Chen, K; Gallaher, T. 1995. Molecular biology of serotonin receptors. A basis for understanding and addressing brain function in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Ed. by Bloom F and Kupfer D. Raven Press, New York. pp.: 407–414.
37. Glennon, R; Dukat, M. 1995. Serotonin receptor subtypes. in: Psychopharmacology: the Fourth Generation of Progress, Ed. by Bloom F and Kupfer D. Raven Press, New York. pp.: 415–429
38. Van de Kar, L. 1994. Serotonergic regulation of the secretion of prolactin and renin. In: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 53.
39. Kenneth, G et al. 1994. Chronic treatment with paroxetine and fluoxetine, but not desipramine, desensitises 5-HT2C receptor function. In: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 60.
40. Meltzer, H. 1994. Role of 5-HT2A, 5-HT6 and 5-HT7 receptors in the mechanism of action of clozapine-like atypical antipsychotic drugs. in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 36.
41. Kilpatrick, G. 1994. 5-HT3 and 5-HT4 receptors in the mesolimbic system in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 2.
42. Wang, R; Ashby, C; Zhang, J. 1994. modulation of the A10 DA system: Electrophysiological studies of the role of 5-HT3-like receptors in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 2.
43. Branchek, T. 1994. Molecular biology and molecular pharmacology of the 5-HT4 receptor: relation to other adenylate cyclase stimulatory serotonin receptors, 5-HT6 and 5-HT7. Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 20.
44. Fernández-Labriola, R. 1988. Depresión. Referencia a las Hipótesis Biológicas. Laboratorio y Diagnóstico. Tratamiento en: Psiquiatría Biológica. Fundamentos y Aplicación Clínica. Ciprian-Ollivier, J. Compilador. Ed. Científica Interamericana. Bs. As. 48–60.
45. Coppen, A. 1967. The Biochemistry of Affective Disorders. Br. J. Of Psych. Vol. 113. 1237–1264.
46. Coppen, A; Van Praag, H.M. 1972. Abnormalities of Indoleamines in Affective Illness. Arch. Gen. Psych. Vol. 26. 474–478.
47. Schildkraut, J.J. 1965. The Catecholamine Hypothesis of the Affective Disorders. A review of supporting evidence. Am. J. Of. Psych. Vol. 22. 509–522.
48. Siever, L.J; Uhde, T.W; et al. 1984 in: Neurobiology of Mood Disorders. Post, R.M; Ballenger, J.C. (eds). Williams & Wilkins, Baltimore. 502–518.
49. Losonczi, M; Davidson, M; Davis, K. 1987. Dopamine Hypothesis of Schizophrenia. In: Psychopharmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 715–726
50. Van Dammen, D; Gelernter, J. 1987. Biochemical inestability in Schizophrenia II. In: Psychopharmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 753–758.
51. Van Kammen, D; Gelernter, J. 1987. Biochemical inestability in Schizophrenia I. in: Psychoparmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 745–752.
52. Rotrosen, J; Wolkin, A. 1987. Phospholipids and Prostaglandin Hypothesis of Schizophrenia. In: Psychopharmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 759–764.
53. Nemeroff, Ch. B; Berger, P; Brisette, G. 1987. Peptides in Schizophrenia. in: Psychopharmacology. Meltzer, H. Raven Press. New York. 727–744.
54. Shick Lee, H; Bastani, B; Meltzer, H. 1992. Effects of the 5-HT agonists MK 212 on body temperature in Schizophrenia. Biol. Psych. Vol. 31. N 5. 460–470.
55. Strassman, R. 1994. Human psychopharmacology of N, N-dimethyltryptamine in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 23.
56. Tricklebank, M. 1994. Potential Therapeutic applications of subtype-selective 5-HT receptor ligands based on interactions with mesolimbic dopamine systems. In: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 3.
57. Linnoila, M; Virkkunen, M; Dee Higley, J; Goldman, D. 1994. Serotonin and impulse control in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 32.
58. Zimmermann, M. 1994. The role of serotonin in the pathogenesis and therapy of migraine in: Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois. pp.: 43.
59 Book of Abstracts of the 5-HT Third Iuphar Meeting on Serotonin. Chicago, Illinois.
Bibliografía adicional 1995–1996
a. Boullosa, O.; López Mato, A. 1995. Recientes avances en la configuración de la neurotrasmisión serotoninérgica. Información Cientifica Gador.
b. Cetkovich-Bakmas, M.; Albin, J.; Vázquez, G.; Ciprian J. 1996. SSRI, L-triptofano and serotonin syndrome. Experience with 75 patients. Presentada como Oral Free Communication en el XX Congreso Mundial del CINP. Melbourne. Australia.
c. Serotonin Club. IUPHAR. 1995/1996. Newsletters.
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